Главная → Календарь → Лизосомные болезни у детей. Митохондриальные болезни

Лизосомные болезни у детей. Митохондриальные болезни

Обширный подкласс наследственных болезней обмена - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 50 различных заболеваний. Все они обусловлены мутациями генов, контролирующих процесс расщепления таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции.

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с лизосомными болезнями накопления (ЛБН). Терапия носила прежде всего симтоматический характер. С 90-х годов начата клиническая коррекция ЛБН с помощью практически безопасной и эффективной фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Принцип ФЗТ основан на активизации работы мутантного фермента путем введения в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей-мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ФЗТ в течение всей жизни. Первым этапом внедрения ФЗТ стала разработка метода лечения болезни Гоше. В настоящее время разработаны и применяются для лечения пациентов во всем мире и у нас в стране препараты для лечения болезни Гоше, болезни Фабри, болезни Помпе, мукополисахаридозов I, II, VI, IVA типов. Ферментная заместительная терапия может значительно улучшить качество жизни больных, страдающих некоторыми ЛБН. Многолетний опыт лечения болезни Гоше тому подтверждение. Начиная с 1982 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями страны функционирует программа диагностики и профилактики ЛБН. Создание и поддержание этой программы стало возможным благодаря энтузиазму и таланту профессора Ксения Дмитриевна Краснопольская, которая была руководителем лаборатории. Сейчас возможности лаборатории позволяют проводить диагностику практически всех известных ЛБН.

Лизосомные болезни накопления, диагностика которых проводится в лаборатории НБО

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ (МПС)

МПС тип I, болезнь Гурлер.
МПС тип I, Болезнь Гурлер-Шейе
МПС тип I, Болезнь Шейе
МПС тип II, болезнь Хантера.
МПС тип III, болезнь Санфилиппо. Тип III А, тип III В, тип III С, тип III D
МПС тип IV, болезнь Моркио. Тип IV А, тип IV В МПС тип VI, болезнь Марото-Лами.
МПС тип VII, болезнь Слая.

МУКОЛИПИДОЗЫ (МЛ)

МЛ II, I-клеточная болезнь.
МЛ III, псевдо-Гурлер полидистрофия.

ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

Альфа-маннозидоз.
Бетта-маннозидоз.
Фукозидоз.
Сиалидоз.
Аспартилглюкозаминурия.
N-ацетил галактозаминидазы недостаточность, болезнь Шиндлера.

СФИНГОЛИПИДОЗЫ

GМ2 ганглиозидозы.
GM1 ганглиозидоз.
Галактосиалидоз
Церамидазы недостаточность, липогрануломатоз Фарбера.
Болезнь Ниманна-Пика.
Болезнь Ниманна-Пика, тип С.
Болезнь Гоше
Метахроматическая лейкодистрофия.
Множественная сульфатазная недостаточность.
Болезнь Краббе
Болезнь Фабри.
Недостаточность сапозинов

ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Болезнь Вольмана и болезнь накопления эфиров холестерина
Болезнь накопления гликогена, тип II, болезнь Помпе
Синдром карбогидрат-дефицитных гликопротеинов
Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ)

Горовенко Н.Г. член-корреспондент АМН Украины, профессор,
заслуженный деятель науки и техники Украины, заведующая кафедрой медицинской генетики
Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика

Лизосомные болезни (ЛБ) - это тяжелые наследственные заболевания, вызванные дефицитом активности специфических ферментов лизосом, которые отвечают за определенный этап деградации сложных комплексов белков, углеводов, липидов.

Вследствие дефектности ферментов внутри лизосом возникает неадекватное накопление субстрата (что и обуславливает другое название этой группы заболеваний - болезни накопления), которое приводит к нарушениям функции клеток различных тканей организма и, как следствие, к появлению клинических симптомов тяжелого прогрессирующего заболевания с поражением многих органов и систем.

Суммарная частота ЛБ, представленных более чем 40 заболеваниями, по последним данным достигает 1:5000 новорожденных. Так, в США ежегодно рождается до 200 000 детей с ЛБ, что показывает важность этой медицинской и социальной проблемы. В Украине точная частота ЛБ неизвестна вследствие неполной диагностики, что означает установление ложных диагнозов у большинства больных и неправильное лечение с большими финансовыми затратами.

Причиной нарушения активности фермента при ЛБ является генетический дефект. Большинство генов, мутации в которых приводят к снижению активности лизосомальных ферментов, уже идентифицированы, известна их локализация на определенной хромосоме. Количество разновидностей мутаций в каждом гене достигает сотен, что в ряде случаев затрудняет проведение молекулярной диагностики, хотя число наиболее часто встречаемых в различных популяциях мутаций не превышает 10-20.

Мутации приводят к изменению структуры и, впоследствии, функции кислых гидролаз - ферментов, играющих важнейшую роль в катаболизме макромолекул в лизосомах с оптимумом рН 4-6; нерасщепленный субстрат накапливается в клетках, вследствие чего резко нарушается их функция. Как правило, активность лизосомальных ферментов у больных не превышает 10-20% от нормы, хотя нет прямой корреляции между уровнем активности ущербного фермента и тяжестью клинических проявлений. В зависимости от характеристики субстрата и поврежденных ферментов строится основная классификация ЛБ, в соответствии с которой выделяют:

мукополисахаридозы (синдром Гурлера тип I H, синдром Шейе - тип I S, синдром Хантера - тип II, синдром Сан-Филиппо - тип III A, III B , III C, III D, синдром Моркио - тип IY A, IY B, синдром Морото -_Лами - тип YI, синдром Слая - тип YII);
сфинголипидозы (ганглиозидоз GM1, болезнь Гоше, ганглиозидоз GM2 (Тея-Сакса), метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Крабе, болезнь Фарбера, болезнь Шиндлера, болезнь Фабри, Болезнь Нимана-Пика А,В, болезнь Нимана-Пика С);
муколипидозы, гликопротеинозы и другие ЛБ (болезнь Вольмана, цероидный липофусциноз, муколипидоз І типа (сиалидоз), муколипидоз ІІ типа, муколипидоз ІІІ типа (псевдо Гурлер), маннозидоз).

Диагноз ЛБ можно заподозрить на основании данных клинического обследования: издавна известная характерная внешность с грубыми чертами лица,

отображенная в фигурках - гаргоилах, которые украшают собор Парижской богоматери; различные неврологические нарушения; скелетные аномалии; патология глаз и слуха; изменения внутренних органов; различная степень умственной отсталости. Манифестация симптомов может произойти в разное время - от периода новорожденности до зрелого возраста, в связи с чем различают ранние и поздние формы заболеваний.Морфологические исследования направлены на выявление специфических признаков патологического накопления макромолекул в клетках костного мозга, селезенки, нервной ткани, фибробластов кожи. В ряде случаев эти изменения очень типичны (клетки Гоше, Нимана-Пика).

Основной является биохимическая диагностика, направленная на выявление специфических патологических метаболитов в тканях и жидкостях организма (например, гликозаминогликанов), определение активности ферментов, исследование меченого радиоизотопами субстрата в фибробластах кожи, а также молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая выявить каузальные мутации в соответствующих генах.

Усилия медико-генетического консультирования направлены на диагностику ЛБ, в том числе и молекулярно-генетическую, установление типа наследования заболевания с последующим расчетом генетического риска рождения больного ребенка в семье и помощи супружеской паре в принятии решения о дальнейшем репродуктивном выборе, учитывая наличие в семье ребенка или родственника с таким тяжелым заболеванием, как ЛБ.

Обычно повторный риск составляет 25% (при аутосомно-рецессивном типе наследования - наиболее распространенном для большинства ЛБ) или 50% для мальчиков (при Х-сцепленном наследовании - болезни Хантера,

Фабри, Данона), хотя обсуждается вероятность наличия заболевание и у лиц женского пола - носителей Х-хромосомы с мутантным геном.

Возможности проведения анализа материала, полученного из биоптата ворсинок хориона, плаценты, или амниотической жидкости, позволяют установить наличие или отсутствие генетического дефекта у конкретного плода, что позволяет супружеским парам высокого риска осознанно принять решение о продолжении или прерывании беременности.

Одной из наиболее известных генетических лизосомальных болезней накопления является болезнь Гоше. Это аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит врожденный дефект незаменимого фермента бета-глюкоцереброзидазы, вследствие чего метаболический субстрат - глюкоцереброзид (мембранный жир) накапливается в макрофагах (так называемые клетки Гоше), которые массивно инфильтрируют многие органы и системы (печень, селезенку, легкие, костный мозг, кости, центральную и периферическую нервную систему) с нарушением их функций. Хроническое мультисистемное прогрессирующее заболевание.

В клинике преобладают , с кровотечениями, гепатоспленомегалия, поражение скелета с "костными исами", отставание в физическом развитии. Выделяют три типа Болезни Гоше: тип 1 - хронический ненейропатический, тип 2 - острый нейропатический, тип 3 - подострый нейропатический. Диагностика основана на определении активности глюкозидазы в лейкоцитах или культурах фибробластов (менее 30% от нормы), а также на определении клеток Гоше в биоптатах костного мозга.

Ранее диагноз ЛБ звучал как приговор, так как никакого специфического лечения не было, ограничивались симптоматической терапией с минимальным объемом реальной помощи пациенту.

Обширный класс наследственных болезней обмена, мало известных оте чественным педиатрам, - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 40 нозологических единиц. Сроки манифестации и тяжесть ЛБН варьи руют, что определяется генетической гетерогенностью, физиологической зна чимостью пораженного мутацией метаболического пути, тканью-мишенью, в которой мутантный белок функционирует. При наличии выраженного клинического полиморфизма (инфантильные, ювенильные, взрослые формы) все ЛБН характеризуются прогредиентным течением и в большинстве своем при водят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти (начиная с неона тального периода и старше). Лишь немногие формы ЛБН характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Молекулярные механизмы эти опатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации со ответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нера створимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые ли зосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подле жащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции. Это сопровождается увеличением числа лизосом в клетках тканей-мишеней (морфологически выявляются «пенистые» клетки), нарушением нормального функционирования клеток и клеточной гибелью. Чем силь нее нарушена мутацией функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях-мишенях, тем быстрее прогрессирует заболевание (инфантильные формы). Тип наследования большинства ЛБН -аутосомно-рецессив ный, только болезнь Фабри и болезнь Хантера наследуются по Х-сцепленно му рецессивному типу.

На фоне выдающихся успехов последнего десятилетия в области лечения многих групп наследственных болезней обмена успехи в каузальной те рапии ЛБН выглядят пока достаточно скромно. Это - пересадка костного мозга при единичных нозологических формах, которые не сопровождаются поражением ЦНС, и заместительная ферментотерапия болезни Гоше, тип 1. Очевидно, что в течение ближайших 10 лет методы заместительной ферментотерапии будут разработаны для всех ЛБН, не сопровождающихся пораже нием ЦНС, и менее определенными являются перспективы генотерапии. Однако существующие и разрабатываемые методы каузальной терапии ЛБН вряд ли будут доступны российским больным в течение ближайшего будущего. Главную роль в борьбе с этими тяжелыми инвалидизирующими рас стройствами в России, как и многих других странах, играют методы профилактики.

Начиная с 1982 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями страны функционирует программа диагностики и профилактики ЛБЫ. В ходе ее реализации осуществлена точная постнатальная диагностика 25 ЛБН у 445 больных из 404 семей и пренатальная диагностика у 107 плодов в 84 отягощенных семьях.

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ (МПС)

1. МПС тип I , болезнь Гурлер. Мутантный фермент - альфа- L -идуронидаза. Манифестирует на первом году жизни грыжами, гепатоспленомегалией, кра ниофациальными дизморфиями (гаргоилизм: долихоцефальная/гидроцефальная/брахицефальная/скафоцефальная форма черепа, выступающие лобные бугры, гипертелоризм, короткий нос с широкими носовыми ходами, открытый рот, большой язык, гиперплазия десен), тугоподвижностью суставов. Далее присоединяются и прогрессируют задержка психоречевого раз вития, задержка роста, частые инфекции верхних и нижних дыхательных пу тей, шумное дыхание, тугоухость, помутнение роговицы, глаукома, гидроцефалия, комбинированные пороки сердца, болезнь коронарных сосудов, тяжелые изменения скелета (множественный дизостоз: преждевременное зак рытие швов черепа, гипоплазия поясничных позвонков, поясничный кифоз, дисплазии костей тазового и плечевого пояса, грудной клетки, коротких и длинных трубчатых костей, тугоподвижность всех суставов, кисть в виде «когтистой лапы»).

Болезнь Гурлер-Шейе (мутантный фермент - альфа- L -идуронидаза) - промежуточный по тяжести клинический фенотип МПС тип I , характеризуется прогрессирующей соматической симптоматикой, включая множественный дизостоз, с минимальными проявлениями интеллектуальной дисфункции или нормальным интеллектом, более поздней манифестацией (3-8 лет) и боль шей продолжительностью жизни.

Болезнь Шейе (мутантный фермент - альфа- L -идуронидаза) - мягкая форма МПС тип I , характеризуется мягкими проявлениями множественного дизос тоза, пороками сердца, прогрессирующей тугоухостью и нарушениями зре ния (помутнение роговицы, пигментная ретинопатия, глаукома), мягкими краниофациальными дизморфиями по типу гаргоилизма, туннельным синд ромом карпальной области при нормальном росте, нормальном интеллекте, поздней и медленно развивающейся манифестации симптомов (7-20 лет). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. МПС тип II , болезнь Хантера. Мутантный фермент - идуронатсуль фатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации кли нических фенотипов как при МПС тип I . Тяжелая форма манифестирует на 2-4 году жизни, легкая - в 10- 13 лет. Клинический фенотип МПС тип I и МПС тип II очень сходны. Особенностями фенотипа тяжелой формы МПС тип II является более тяжелое поражение ЦНС при более медленном прогресси ровании соматической симптоматики, отсутствие помутнения роговицы. Легкая форма характеризуется минимальным поражением интеллекта или нормальным интеллектом

Уникальным симптомом при МПС тип II является специфическое пораже ние участков кожи (спины, верхних конечностей, боковых поверхностей бед ра) - бугристость, напоминающая покрытый галькой пляж цвета слоновой кости. Симптом наблюдается не у всех больных. Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

3. МПС тип III , болезнь Санфилиппо. Тип III А: мутантный фермент -гепаран- N -сульфатаза; тип III В: мутантный фермент - альфа- N -ацетилглюкозаминидаза; тип III С: мутантный фермент - ацетил КоА: альфа-глюкозаминид-аце тилтрансфераза; тип III О: мутантный фермент - N -ацетилглкюозамин-6-суль фатаза. Клинический фенотип сходен при всех 4-х типах и характеризуется мягкими проявлениями множественного дизостоза, гаргоилизма и соматических аномалий, присущих МПС тип I и тип II , в сочетании с тяжелым пора жением ЦНС: гиперактивность агрессивное поведение, расстройства сна, выраженная задержка психоречевого развития, переходящая в психомотор ный регресс. Сроки манифестации варьируют от 2 до 6 лет. Аутосомно-ре цессивный тип наследования.

4. МПС тип IV , болезнь Моркио. Тип IV А: мутантный фермент- галак тозо-6-сульфатаза; тип IV В: мутантный фермент - бетта- D -галактозидаза. Кли нические фенотипы сходны при обоих типах, но широко варьируют в пределах каждого, составляя континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации форм. Тяжелые формы манифестируют в возрасте 1-3 года вальгусной деформацией коленных суставов, кифозом, задержкой роста, укорочением туловища и шеи, утиной походкой. Далее скелетные аномалии прогрессируют до картины выраженной спондилоэпифизарной дисп лазии: карликовость, кифоз, гиперлордоз, сколиоз, овоидная деформация позвонков, гипоплазия зубовидного отростка 2 шейного позвонка, ведущая к атлантоаксиальному подвывиху и миелопатии, тенденция к гипермобиль ности мелких суставов (следствие гиперрастяжимости связок), ограничение подвижности крупных суставов, деформация эпифизов трубчатых кос тей, расширение метафизов, остеопороз. Экстраскелетная симптоматика включает: помутнение роговицы, пороки сердца, гепатомегалию, гипопла зию эмали, кариес, тугоухость. Легкие формы характеризуются почти нор мальным ростом, дисплазией бедер, помутнением роговицы, одонтоидной гипоплазией без атлантоаксиального подвывиха. При типе IV В в редких случаях наряду со скелетными дисплазиями наблюдается психомоторный и речевой регресс, как при GM1 ганглиозидозе (см. ниже). Аутосомно-ре цессивный тип наследования.

5. МПС тип VI , болезнь Марото-Лами. Мутантный фермент - N -аце тилгалактозамин-4-сульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, более всего сходных с МПС тип I , но характеризующихся нормальным интеллектом. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. МПС тип VII , болезнь Слая. Мутантный фермент- бетта- D -глюкуронида за. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клиничес ких форм, более всего сходных с МПС тип I . Описано 6 случаев очень тяже лой неонатальной формы, сопровождающейся водянкой и смертью плода.

МУКОЛИПИДОЗЫ (МЛ)

1. МЛ II , I-клеточная болезнь. Мутантный фермент - УДФ- N -ацетилглюкозамин: лизосомные ферменты N -ацетилглюкозамин-1-фосфот рансфераза, участвующая в процессинге и транспорте лизосомных фер ментов в лизосомы. Манифестирует в неонатальном возрасте краниофа циальными аномалиями по типу гаргоилизма, тугоподвижностью суста вов при наличии мышечной гипотонии, врожденным вывихом бедра, пе реломами, грыжами, эквиноварусной деформацией стоп, выраженной гиперплазией десен. При сходстве клинического фенотипа с болезнью Гурлер отмечается его более выраженные тяжесть и темпы прогрессиро вания. Умственная отсталость обычно тяжелая. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. МЛ III , псевдо-Гурлер полидистрофия. Мутантный фермент - см. МЛ II . Манифестирует обычно в возрасте 2-4 года тугоподвижностью суста вов. Клинический фенотип сходен с промежуточными или легкими формами МПС тип I или МПС тип VI , хотя до 50% больных имеют легкую степень ум ственной отсталости. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

1. Альфа-маннозидоз. Мутантный фермент - альфа- D -маннозидаза. Контину ум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, которые условно подразделяют на тип I (тяжелый) и тип II (легкий). Тип I манифестирует на 1-м году жизни и характеризуется быстро прогрессирующей умственной отсталостью, гепатосплномегалией, множественным дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарак той, помутнением роговицы. Тип II манифестирует в возрасте 1-4 лет и ха рактеризуется более поздним проявлением умственной отсталости, тугоухостью, более мягким множественным дизостозом, реже - деструктивным синовитом, гидроцефалией, спастической параплегией, панцитопенией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. Бетта-маннозидоз. Мутантный фермент - бетта- D -маннозидаза. Клинический фенотип единичных больных чрезвычайно вариабелен, манифестирует в воз расте 1-6 лет и включает умственную отсталость, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Также наблюдались судороги с последующей квадриплегией, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, от личные от таковых при МПС, агрессивное поведение, ангиокератома. Ауто сомно-рецессивный тип наследования.

3. Фукозидоз. Мутантный фермент - альфа- L -фукозидаза. Континуум раз личающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, ус ловно подразделяемых на тип I (тяжелый) и тип II (легкий). Тип I манифести рует в возрасте 3-18 мес. и включает задержку психомоторного развития, прогрессирующую умственную отсталость, задержку роста, неврологичес кую симптоматику, мягкие краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, реже - гепатоспленомегалию, кардиомегалию, судороги, частые инфекции, высокие хлориды пота. Тип II манифес тирует в возрасте 1 -3 года и включает менее ярко выраженную и медленнее прогрессирующую основную клиническую симптоматику типа I . Отличитель ным признаком типа II является ангиокератома. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

4. Сиалидоз. Мутантный фермент - нейраминидаза. Различают клини ческие фенотипы - тип I и тип II , и в пределах типа II выделяют врожденную, инфантильную и ювенильную формы. Тип I манифестирует в возрасте 8-25 лет и характеризуется тяжелой миоклонус-эпилепсией, генерализованными судорогами, нейропатией, снижением глубоких сухожильных рефлек сов, дегенерацией макулы (симптом «вишневой косточки») и слепотой. Врож денная форма типа II характеризуется водянкой и гибелью плода или недо ношенностью, неонатальным асцитом, отеком лица, паховыми грыжами, ге патоспленомегалией, крапчатостью эпифизов. Для инфантильной и ювениль ной форм типа II , различающихся тяжестью течения и сроками манифестации (0-12 мес. и 2-20 лет, соответственно) характерны краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, спленогепато мегалия, умственная отсталость. При ювенильной форме может наблюдать ся миоклонус-эпилепсия и симптом «вишневой косточки». Аутосомно-рецессивный тип наследования.

5. Аспартилглюкозаминурия. Мутантный фермент - аспартилглюкозаминидаза. Манифестирует на 1-м году жизни грыжами, частыми инфекция ми, диареей. Клинический фенотип характеризуется медленно прогрессирующей умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже - гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной гипотонией, пороками сердца и ангиокератомой. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. N-ацетил галактозаминидазы недостаточность, болезнь Шиндле- ра. Мутантный фермент - N -ацетилгалактозаминидаза. Различают тип I и тип II заболевания. Клинический фенотип типа I манифестирует на 2-м году жизни мягкой задержкой психомоторного развития, которая быстро сменяется психомоторным регрессом, сопровождающимся кортикальной слепо той и глухотой, спастичностью, миоклонус-эпилепсией, сгибательными кон трактурами, отсутствием реакции на внешние раздражители, декортикаци онной позой. Тип II манифестирует на 2-м десятилетии диффузной ангиоке ратомой, которая сочетается с мягкой умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма, периферической нейроаксональной де генерацией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

СФИНГОЛИПИДОЗЫ

1. G М2 ганглиозидозы. Тип О: мутантный фермент - гексозаминидазы А и В, содержащие общую бетта-субъединицу; тип В: мутантный фермент - гек-созаминидаза А; тип АВ: мутантный белок - белок-активатор, солюбилизи-рующий ганглиозид G М2. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, условно подразделяемых на острые, подострые и хронические формы. Острые или инфантильные формы - бо лезнь Тея-Сакса, болезнь Зандхоффа, недостаточность белка-активатора манифестируют сходным образом в 3-5 мес. миоклоническими подергиваниями, прогрессирующей слабостью и гипотонией (перестают держать го лову, не сидят, не переворачиваются), ослаблением зрительных реакций. При офтальмоскопии выявляют побледнение макулы, симптом «вишневой косточки». После 8-10 мес. наблюдается быстрый психомоторный регресс, со провождаемый полиморфными судорогами, отсутствием реакции на окру жающее, декортикационной позой. Подострые формы манифестируют в 2-10 лет расстройствами координации, атаксией. Далее нарастает психо моторный регресс, утрата речевых и бытовых навыков, спастичность, судо роги, децеребрационная ригидность. Симптом «вишневой косточки» обна руживают только у некоторых больных, чаще - атрофию зрительных нервов

и пигментную ретинопатию. Возраст манифестации хронических форм ши роко варьирует- от детского до ранне-взрослого возраста, также, как варь ирует неврологическая симптоматика в зависимости от преимущественного поражения отделов мозга. В клиническом фенотипе может преобладать генерализованная прогрессирующая дистония или спиноцеребеллярная де генерация (атипичная атаксия Фридрейха) или болезнь моторных нейронов (прогрессирующая спинальная мышечная атрофия) или психозы (гебефрен ная шизофрения). Все СМ2 ганглиозидозы наследуются по аутосомно-ре-цессивному типу.

2. GM1 ганглиозидоз. Мутантный фермент - бетта- D -галактозидаза. Кон тинуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, условно подразделяемых на инфантильные (тип 1), поздне-инфантильные/ювенильные (тип 2) и взрослые (тип 3), формы. Тип 1 ма нифестирует в первые мес./дни жизни вялым сосанием, потерей веса, реже - асцитом и/или отеком конечностей. В 3-6 мес. развивается гепатоспленомегалия, генерализованная мышечная гипотония, гиперрефлек сия, судороги, симптом «вишневой косточки» наряду с помутнением роговицы, атрофией зрительных нервов, отеком сетчатки. У большинства больных развиваются черты гаргоилизма и множественный дизостоз. Тип 2 манифестирует в возрасте 7 мес.-З года более медленным прогрес сированием неврологической симптоматики, которая доминирует в клинической картине. Симптом «вишневой косточки», висцеромегалия, ске летные аномалии и лицевые дизморфии наблюдаются редко. Тип 3 мани фестирует в возрасте от 3 до 30 лет нарушениями походки и речевыми расстройствами. Клинический фенотип характеризуется прогрессирую щей генерализованной дистонией и небольшими деформациями позвоночника без выраженного интеллектуального дефекта, симптома «вишне вой косточки» или дизморфических черт.

3. Галактосиалидоз. Мутантный белок - белок, стабилизирующий бетта- D -галактозидазу и нейраминидазу. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, условно подразделяемых на ранне-ин фантильный, поздне-инфантильный и ювенильно-взрослый типы заболевания. Ранне-инфантильный тип манифестирует в 0-3 мес. водянкой плода, неона тальными отеками, протеинуриеи, чертами гаргоилизма, паховыми грыжами, телеагиэктазией. Далее присоединяются и прогрессируют гепатоспленомегалия, задержка психомоторного развития, скелетные деформации (преиму щественно в области позвоночника), поражение органа зрения - помутнение роговицы и изменения на глазном дне (от серого диска зрительного нерва до симптома «вишневой косточки»). Отмечаются также кардиомегалия с утолще нием перегородок, сердечная недостаточность. Поздне-инфантильный тип манифестирует в возрасте 1-3 года изменениями лица по типу гаргоилизма, гепатоспленомегалией и множественным дизостозом с преимущественным поражением позвоночника. Типичными признаками заболевания являются

прогрессирующие комбинированные пороки сердца, тугоухость кондуктивная или смешанного типа, отставание роста, мышечные атрофии. Поражение орга на зрения и ЦНС наблюдается редко и слабо выражено. Ювенильно-взрослый тип манифестирует в широком возрастном диапазоне - от 1 года до 40 лет изменениями лица по типу гаргоилизма, платиспондилиеи, неврологически ми симптомами: миоклонус-эпилепсией, генерализованными судорогами, мозжечковой атаксией, прогрессирующей умственной отсталостью, гипер рефлексией, реже - пирамидной симптоматикой. Разнообразная глазная сим птоматика чаще представлена симптомом «вишневой косточки» и помутнени ем роговицы, реже - точечной катарактой и цветовой слепотой. 50% больных имеет диффузную ангиокератому. Висцеромегалия отсутствует. Аутосомно- рецессивный тип наследования.

4. Церамидазы недостаточность, липогрануломатоз Фарбера. Му- тантный фермент - церамидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, которые иногда подразделяют на 5 или даже 7 клинических типов. Классическая форма заболевания манифе стирует в возрасте 2 нед. - 4 мес. болезненностью и отечностью суставов или «лошадиным» криком. Болезнь быстро прогрессирует, сопровождается болезненностью пассивных движений, множественными сгибательными кон трактурами, образованием подкожных и подслизистых узел ков. Их преиму щественная локализация - суставы, затылок, спина, ноздри, наружное ухо, рот, глотка, гортань, что сопровождается нарушениями глотания, дыхания, низким хриплым криком до афонии, рвотой, частыми инфекциями дыхатель ных путей. Часто наблюдаются инфильтраты в легких, реже - гепатосплено- мегалия, лимфоаденопатия, грануломатозные повреждения сердечных кла панов. Около 50% больных имеют прогрессирующую задержку психомотор ного развития, часто наблюдается мышечная гипотония и атрофия, реже - гипо-/арефлексия. У части больных - патология органа зрения в виде симп тома «вишневой косточки», катаракты или помутнения роговицы. Промежуточная и мягкая формы характеризуются более медленным прогрессирова-нием и протекают без висцеромегалии, инфильтратов в легких и вовлечения ЦНС. Описаны атипичные формы: 1) неонатальная висцеральная с массив ной гистиоцитарной инфильтрацией печени, селезенки, легких и тимуса при отсутствии или позднем появлении липогрануломатозных узлов и 2) прогрес сирующая неврологическая с преимущественным поражением ЦНС в виде атаксии, тремора, судорог, ригидности, квадрипареза, деменции, симпто ма «вишневой косточки» при умеренном поражении сутавов и выраженнос ти липогрануломатозных узлов. Аутосомно-рецесивный тип наследования.

5. Болезнь Ниманна-Пика. Мутантный фермент - сфингомиелиназа. Различают клинические фенотипы - тип А и тип В. Тип А или инфантильная нейрональная форма манифестирует в первые мес. жизни увеличением жи вота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, умеренной лимфоаденопа тией, наличием «пенистых» клеток в пунктате костного мозга. Далее появля ются микроцитарная анемия, прогрессирующая в панцитопению, трудности кормления, рекуррентная рвота, запоры, отставание в весе и росте, мышеч ная слабость и гипотония, инфильтрация альвеол и остеопороз, выявляемые рентгенологически, К 6 мес. проявляется задержка психомоторного разви тия в виде утраты моторных функций, снижения интеллекта, которые про грессируют в спастичность, ригидность отсутствие реакции на окружающее. Около 50% больных имеют симптом «вишневой косточки». Кожа может иметь желтый оттенок, у некоторых больных наблюдаются ксантомы на лице и вер хних конечностях. Тип В или висцеральная форма манифестирует гепатосп леномегалией в первые годы жизни (может уменьшаться с возрастом) или даже в раннем взрослом возрасте. У наиболее тяжелых больных может раз виться цирроз, портальная гипертензия, асцит. Клинически значимая панцитопения (как следствие гиперспленизма) может требовать частичной или полной спленэктомии. Диффузная или нодулярная инфильтрация альвеол, выявляемая в детстве рентгенологически, может становиться серьезной про блемой в более позднем возрасте из-за нарушения газообмена. Описаны опасные для жизни осложнения - бронхопневмонии и легочное сердце. ЦНС не вовлечена в патологический процесс при типе В, но описаны исключения в виде церебеллярной атаксии, умственной отсталости, симптома «вишне вой косточки». Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. Болезнь Ниманна-Пика, тип С. Мутантный белок - неизвестен, участвует в транспорте холестерина (и, может быть, других липидов) в лизосо мах. Классический фенотип манифестирует в детстве (5-8 лет) прогрессирующей умственной отсталостью, варьирующими степенями гепатосплено мегалии, вертикальной супрануклеарной офтальмоплегией (парез взора вверх). Неврологическая симптоматика прогрессирует: атаксия, дизартрия, дисфагия, психомоторный регресс до спастичности, ригидности, отсутствия реакции на окружающее, реже - психозы в пубертатный период. Кроме классического фенотипа описаны другие формы. Более 10% больных имеют фа тальную неонатальную болезнь печени, манифестирующую неонатальной холестатической желтухой. У 30% больных наблюдается манифестация на 2-м году жизни мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, которые прогрессируют в катаплексию с/без нарколепсии и ригидоакинетический синдром. Описаны также случаи с манифестацией во взрослом возрасте в виде медленно прогрессирующей деменции, пареза взора вверх и других неврологических симптомов. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

7. Болезнь Гоше. Мутантный фермент - бетта- D -глюкозидаза. Различают три типа заболевания: тип 1 - ненейронопатический, тип 2 - острый нейронопа- тический и тип 3 - подострый нейронопатический. Тип 2 манифестирует в младенчестве часто билатеральным фиксированным косоглазием или окуломоторной апраксией, но описаны случаи манифестации в виде водянки плода. Далее развивается и прогрессирует гепатоспленомегалия и неврологическая симптоматика: гипертонус мышц шеи, сопровождаемый выраженной ретрофлексией шеи, бульбарные симптомы, ригидность конечнос тей, судороги, иногда - хореоатетоидные движения. Тип 3 манифестирует в широком возрастном диапазоне, в среднем - в 1 год прогрессирующей гепатоспленомегалией. Неврологическая симптоматика манифестирует, как правило, окуломоторными расстройствами, но появляется позже и менее выражена, чем при типе 2. Атаксия и хореоатетоидные движения - ее отличительные признаки. Тип 1, наиболее распространенный, представляет кон тинуум различающихся по тяжести и срокам манифестации фенотипов, объе диняемых отсутствием поражения ЦНС. Наиболее тяжелые формы манифе стируют в детстве массивной гепатоспленомегалией с тяжелой дисфункцией печени и инфарктами селезенки, панцитопенией, кровотечениями, пора жением скелета, задержкой роста, легочной недостаточностью, обусловлен ной острой инфильтрацией легких клетками Гоше (макрофаги с «пенистой» цитоплазмой). Поражение скелета может быть представлено остеопорозом, экспансией костного мозга, локальным остеолизисом, ишемическим некро зом и склерозом, диффузной деструкцией с преимущественной локализа цией в длинных трубчатых костях и позвонках. Наиболее легкие формы могут протекать бессимптомно и выявляться при случайных обстоятельствах. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

8. Метахроматическая лейкодистрофия. Мутантный фермент -арил сульфатаза А. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов. Врожденный тип манифестирует с рождения ге нерализованной слабостью, судорогами, цианозом, апное. Поздне-инфантильный тип, наиболее распространенный, манифестирует на 2-м году жиз ни вялостью и гипотонией мышц ног или всех конечностей. Далее прогрессирует задержка развития, атаксия, слабость, атрофия зрительных нервов. Наблюдается психомоторный регресс с утратой речи, прогрессирующий спастический тетрапарез. Ювенильный тип манифестирует в возрасте 4-12 лет повышенной сонливостью, слабостью, неуклюжей походкой, расстройствами поведения и познавательных функций. Нарастает психомотор ный и речевой регресс, прогрессирует атрофия зрительных нервов, пирамидная и экстрапирамидная симптоматика, спастический тетрапарез. Взрос лый тип манифестирует в пубертатный период или позже расстройством эмо циональных и интеллектуальных функций: апатичностью, эмоциональной ла бильностью, нарушением способности к обучению или выполнению профессиональной работы. Далее с варьирующей скоростью нарастает атаксия, ат рофия зрительных нервов, появляются шизофрено-подобные психозы или депрессия, иногда - хронический алкоголизм, прогрессирует спастический тетрапарез. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

9. Множественная сульфатазная недостаточность. Мутантный белок неизвестен, по-видимому, контролирует процессинг группы сульфатаз, ак тивность которых резко снижена. Клинический фенотип манифестирует до года и сходен с таковым поздне-инфантильной формы метахроматической

лейкодистрофии, но включает также симптомы МПС - гаргоилизм, множественный дизостоз, гепатоспленомегалию, глухоту - и симптом недостаточ ности стероидной сульфатазы - ихтиоз. Аутосомно-рецессивный тип насле дования.

10. БолезньКраббе. Мутантныйфермент - галактоцереброзид-бетта-галак тозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации кли нических фенотипов. Классический инфантильный тип, манифестирует в 3-6 мес. повышенной возбудимостью и гиперчувствительностью к внешним стимулам. Быстро прогрессирует задержка психомоторного развития, кор ковая слепота и глухота, судороги, периферическая нейропатия. Гиперто нус мышц конечностей и гиперрефлексия сменяются вялостью и гипотонией. Нарастает число описаний поздне-инфантильных форм с манифестаци ей в 6 мес. - 3 года, ювенильных форм с манифестацией от 3 до 10 лет и взрослых форм с манифестацией от 10 до 35 лет. Все эти формы характери зуются психомоторным регрессом, возбудимостью, прогрессирующей атаксией, утратой зрения, пирамидной симптоматикой, гемипарезами. Аутосом но-рецессивный тип наследования.

11. Болезнь Фабри. Мутантный фермент - альфа- D -галактозидаза. Конти нуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фе нотипов. Классический тип манифестирует в детском или юношеском воз расте периодическими кризами тяжелых болей (иногда - перманентным дис комфортом) в конечностях, ангиокератомой, гипогидрозом, характеристи ческим помутнением роговицы и катарактой. Прогрессирование сосудистой патологии проявляется также почечной недостаточностью, реже - ишемией и инфарктами сердца, транзиторными ишемическими атаками и инсультами. Поражение органа зрения выражено и затрагивает роговицу, хрусталик, конъюнктиву и сетчатку. Помутнение роговицы в виде завитков или пальцевого узора, направленного от центра к периферии, выявляют щелевой лам пой. Катаракта представлена передними гранулярными капсулярными или субкапсулярными отложениями и/или линейными отложениями тонкограну лярного материала на или близко от задней капсулы. На сетчатке и конъюнк тиве находят извитость сосудов разной степени (аневризмальное расшире ние тонкостенных венул). Атипичные формы характеризуются манифестаци ей у взрослых или пожилых людей и представлены преимущественно карди альной или кардиопульмональной симптоматикой: кардиомегалией, гипер трофической кардиомиопатией, эмболией легочной артерии. Манифеста ция у гетерозиготных женщин представлена чаще всего дистрофией роговицы, реже - ангиокератомой, еще реже - акропарестезиями (боли в конечностях). Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

12. Недостаточность сапозинов. Мутантные белки - предшественник сапозинов (просапозин) или продукты его процессинга - сапозин В и сапозин С (белки-активаторы, осуществляющие солюбилизацию различных ти пов сфинголипидов). Недостаточность просапозина, сопровождающаяся недостаточностью всех образующихся из него сапозинов, манифестирует с рождения комбинацией симптомов, присущих болезни Гоше тип 2, и болез ни Фарбера: гиперкинезы, патологические рефлексы, генерализованные клонические судороги, массивная гепатоспленомегалия, грубый «лошади ный» крик, респираторный дистресс-синдром. Недостаточность сапозина В характеризуется клиническими проявлениями ювенильной формы метахро- матической лейкодистрофии. Недостаточность сапозина С характеризуется клиническими проявлениями болезни Гоше тип 3. Аутосомно-рецессив ный тип наследования.

ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

1. Болезнь Вольмана и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). Мутантный фермент - кислая липаза. Болезнь Вольмана манифес тирует в первые недели жизни персистирующей рвотой, вздутием живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, стеатореей, реже - водянистым стулом. Присоединяется прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, акан тоцитоз, кальцификация и гиперплазия надпочечников, выраженная задержка раннего развития. БНЭХ, более легкая форма болезни, манифестирует в широком возрастном диапазоне (от 1 мес. до 23 лет) гепатомегалией, ко торая обычно прогрессирует и ведет к фиброзу печени. Другие симптомы менее постоянны и включают спленомегалию, гипер-бетта-липопротеинемию и преждевременный атеросклероз, реже - варикозное расширение вен пище вода, рекурентные абдоминальные боли, желтуху с фибрилитетом, эозино-филию. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. Болезнь накопления гликогена, тип II , болезнь Помпе. Мутантный фермент - альфа- D -глюкозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, подразделяемых на инфантиль ные, ювенильные и взрослые формы. Инфантильные формы манифестиру ют в первые мес. жизни выраженной гипотонией, кардиомегалией, быстро прогрессирующей слабостью и менее выраженной гепатомегалией. Несмот ря на мышечную слабость, мышцы на ощупь твердые и даже гипертрофич ные. Часто выражены трудности вскармливания и расстройства дыхания, обусловленные слабостью дыхательной мускулатуры. Прогрессирующая сер дечно-легочная недостаточность. При некоторых формах слабость скелетных мышц существенно более выражена, чем слабость сердечной мышцы. Ювенильные формы или «мышечный вариант» характеризуется более по здней манифестацией (детский или юношеский возраст), более мягким течением и преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Гепатомегалия встречается гораздо реже, в единичных случаях - макроглоссия и кардиомегалия. Взрослые формы характеризуются манифестацией в возрасте 20-50 лет, медленно прогрессирующей проксимальной миопатией или симптомами дыхательной недостаточности при отсутствии кардиомегалии. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

3. Синдром карбогидрат-дефицитных гликопротеинов. Мутантный белок неизвестен, вероятно принимает участие в О-связывании олигоса-харидов с белками при образовании большой группы гликопротеинов. Ма нифестирует в младенчестве дизморфическими чертами (высокая переносица, большие уши, большая нижняя челюсть, инвертированные соски), на рушениями структуры жирового слоя кожи (жировые подушечки, липоат-рофические полосы) и мультисистемной патологией: дисфункция печени, гипертрофическая кардиомиопатия, выпот в перикард, тампонада сердца, периодический ступор или кома, инсульто-подобные состояния, инфаркты мозга, тяжелая инфантильная оливопонтоцеребеллярная атрофия. В детс ком возрасте присоединяются атаксия и гипоплазия мозжечка в сочетании с умственной отсталостью, задержка роста, скелетные аномалии, косогла зие и дегенерация сетчатки, в отрочестве - периферическая нейропатия и атрофия нижних конечностей, еще позже - гипогонадизм. Не весь перечень симптомов встречается у каждого больного. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

4. Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ).

В 1998-1999 гг. в связи с успехами молекулярно-генетических и биохимических исследований в класс ЛБН была включена группа заболеваний, ранее известных как болезнь Баттена. На основании возраста начала, ско рости прогрессирования, нейрофизиологических и морфологических дан ных, выделяют инфантильную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрос лую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных клинических форм, объединяющих 10-20% больных с НЦЛ. В этом информационном письме рассматриваются только 3 формы НЦЛ, для которых в лаборатории ИБО разработана пост- и пренатальная диагностика.

НЦЛ тип I . Ифантильная форма. Болезнь Сантавуори-Халтиа. Му тантный белок - пальмитоилпротеинтиоэстераза (ППТ). Это одна из самых тяжелых форм НЦЛ. Период нормального раннего развития очень короткий. (Только 30% больных начинают самостоятельно ходить). Заболевание начи нается в 6 мес. - 1,5 года (чаще до года). Нормальное раннее развитие сме няется психомоторным регрессом, присоединяются гипотония, судороги и миоклонии, прогрессирующее снижение зрения переходит в полную слепо ту. Исследования глазного дна выявляют макулярную дегенерацию без пиг ментной дегенерации сетчатки. Заболевание быстро прогрессирует и к 1,5 годам большинство больных перестают двигаться. В 1-3 года дети становятся раздражительными, у них нарушается сон. Смерть наступает в возрас те 8-14 лет. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

НЦЛ тип II . Поздняя инфантильная форма. Болезнь Янского-Биль шовского. Мутантный белок - пепстатин-нечувствительная карбоксипепти даза. Возраст начала заболевания варьирует от 2,5 до 4,5 лет, составляя в среднем 3 года. После периода нормального раннего развития появляются деменция, потом - некурабельные судороги. Через 0,5-1,5 года присоеди няются миоклонии, атаксия. Снижение остроты зрения наблюдается в возрасте около 3 лет, приводя примерно через 2,5 года к полной слепоте вслед ствие макулярной дегенерации и пигментной дегенерации сетчатки. Постепенно регрессирует моторное развитие, больные перестают ходить, полная обездвиженность настает к 3,5-5,5 годам, а смерть - в возрасте 10-15 лет.

Атипичные формы представлены более поздним началом заболевания, формированием слепоты (6-10 лет) и более медленным течением (смерть в возрасте 24-43 года), образуя промежуточный по тяжести клинический фе нотип между поздней инфантильной и ювенильной формами. Судороги на чинаются позже и не доминируют в клинической картине. Заболевание может манифестировать либо познавательными расстройствами с последую щим развитием миоклонии и судорог, либо церебеллярной и экстрапирамидной симптоматикой, деменцией и судорогами между 9 и 20 годами и со провождаться (или не сопровождаться) более поздним развитием слепоты. Описаны формы, проявляющиеся аутизмом, трудностями в обучении с последующим варьирующим характером прогрессирования заболевания. Ауто сомно-рецессивный тип наследования.

НЦЛ тип III . Ювенильная форма. Болезнь Баттена-Фогта-Шпиль мера. Фенотипы заболевания разнообразны и возраст начала заболевания колеблется от 4 до 10 лет, составляя в среднем 5-5,5 лет. Течение за болевания прогредиентное. Заболевание начинается со снижения остроты зрения, ведущей к полной слепоте в течение 4-7 лет. Прогрессирующая деменция обычно становится очевидной спустя некоторое время (сроки варьируют). Судороги возникают в возрасте 14-20 лет, причем более ран нее появление судорог коррелирует с более тяжелым течением и быстрым прогрессированием. Двигательные нарушения, появляющиеся в 1 5-18 лет, многообразны: экстрапирамидные (ригидность, дистония), пирамидные расстройства, атаксия, постепенный регресс моторного развития. Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии наблюдаются реже, чем при других формах НЦЛ. Возраст смерти варьирует от 10 до 43 лет, что может быть связано с типом мутации. Атипичные формы характеризуются более поздним началом заболевания, более медленным его течением, ко торое иногда расценивают как хроническое. Они могут сопровождаться па тологией со стороны сетчатки, деменцией и судорогами. Описана также форма, проявляющаяся нарушениями поведения с последующим (через не сколько лет) присоединением неврологической симптоматики в виде двигательных расстройств (как при НЦЛ тип I и НЦЛ тип II ). Аутосомно-рецес сивный тип наследования.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при НЦЛ тип I , тип II , тип III выявляет одинаковые изменения: церебральную и церебеляр ную атрофию, снижение плотности вещества мозга в области таламуса и базальных ганглиев. При НЦЛ тип III эти изменения проявляются при про должительности заболевания более 4 лет.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИЗОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ НАКОПЛЕНИЯ

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с лизосомными болезнями накопления (ЛБН). Терапия носила прежде всего паллиативный характер.

С 90-х годов начата клиническая коррекция ЛБН с помощью практичес ки безопасной и эффективной фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Принцип ФЗТ основан на активизации работы мутантного фермента путем введения в организм пациента фермента с нормальной активностью. Моди фицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей-мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужиз ни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ФЗТ в течение всей жизни.

Первым этапом внедрения ФЗТ стала разработка метода лечения болез ни Гоше. Препарат, название которого было определено как Цередаза, ста ли эффективно применять в качестве заместителя мутантного фермента бетта-глюкоцереброзидазы. Чуть позже, с помощью генно-инженерных техно логий, был получен Церезим - препарат, также используемый для лече ния болезни Гоше. Фармакокенетические свойства этих препаратов аналогичны. Оба они, являясь модифицированными формами глюкоцереб розидазы, катализируют процесс гидролиза глюкоцереброзидов в макро фагах. Клинические испытания Церезима показали его более высокую эф фективность по сравнению с Цередазой. Режим дозировки подбирается индивидуально согласно данным клинических наблюдений. Первым ре зультатом является улучшение гематологических и висцеральных парамет ров, а продолжение лечения останавливает процесс развития заболевания, снижает выраженность костных нарушений и улучшает качество жиз ни больных. Во всем мире около 2000 больных с болезнью Гоше тип 1 по лучают внутривенно модифицированную человеческую глюкоцеребрози дазу. Начато использование Церезима и для больных с 3 типом болезни Гоше.

С 1997 года в России появился первый положительный опыт применения фермент-заместительной терапии. Лечение проводилось препаратами фир мы Genzyme (Джензайм), США- Цередаза (1997-98 гг.), Церезим (с 1999 г.). С 1999 года еще трех пациентов стали лечить по этой методике. Ограничен ность применения препарата в нашей стране обусловлена только его высо кой стоимосстью.

В настоящее время фирмой Genzyme закончены клинические испытания методов коррекции болезни Фабри (разработан рекомбинантный препарат Фабразим). В стадии клинических испытаний находятся методы коррекции МПС 1,П, болезни Помпе. Методики и препараты для лечения других ЛБН на ходятся в стадии разработки.

Ферменто-заместительная терапия может значительно улучшить качество жизни больных, страдающих некоторыми ЛБН. Десятилетний опыт ле чения болезни Гоше тому подтверждение.

Наследственные болезни накопления (Lysosomal Storage Diseases) - группа заболеваний, развивающихся при нарушении распада углеводсодержащих соединений и накоплении макромолекул в различных органах и тканях организма в результате генетически обусловленного дефицита ферментов.

Среди них наибольшее значение имеют следующие группы болезней:

Мукополисахаридозы (МПС);

Муколипидозы;

Гликопротеинозы;

Сфинголипидозы;

Ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).

К настоящему времени выделено около 100 различных нозологических форм болезней накопления.

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями накопления. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. ХХ столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с помощью практически безопасной и эффективной ферментозаместительной терапии (Enzyme Replacement Therapy). Суть этой терапии - введение в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканеймишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ферментозаместительную терапию в течение всей жизни.

В данном разделе отражены только те формы патологии, которые наблюдаются главным образом у юношей и у взрослых.

Глава 86. МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ

Среди всех лизосомных болезней накопления наиболее часто встречаются мукополисахаридозы. При этой патологии в результате недостаточности лизосомальных ферментов меняется катаболизм основного вещества соединительной ткани - гликозаминогликанов. Происходит накопление их в лизосомах клеток, что приводит к грубым клеточным изменениям и формированию характерной клинической картины.

Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1917 г., когда C. Hunter описал у двух братьев, 8 и 9 лет, изменения опорно-двигательного аппарата, гепатосплено- и кардиомегалию, а также небольшое снижение интеллекта. Спустя 2 года G. Gurler наблюдала идентичную, но более тяжелую клиническую картину заболевания у 2 мальчиков, не состоявших в кровном родстве.

Согласно современной классификации, в настоящее время выделяют 14 типов мукополисахаридозов.

Данные о типе наследования, частоте встречаемости заболевания, локализации генов и лизосомных ферментах, снижение активности которых формирует соответствующую нозологическую форму патологии, а также о фракциях гликозаминогликанов, экскретируемых с мочой при различных типах мукополисахаридозов, обобщены в табл. 86-1.

С помощью ДНК-диагностики установлено, что мутация Q70X является самой частой в российской популяции больных с недостаточностью фермента a-L-идуронидазы и составляет 52,6%, что сравнимо с частотой этой мутации в скандинавских странах - 62%. Мутацию W402X обнаруживают в России только у 6,1% пробандов. Сравнительный анализ показывает, что генотипы Q70X/Q70X, Q70X/W402X, а также сочетание мутаций Q 70X и W402X с мелкими делециями влекут за собой формирование тяжелых клинических проявлений Гурлер-синдрома.

В литературе описаны наиболее частые мутации в гене идуронатсульфатазы (синдром Хантера). Среди таких мутаций в российской популяции регистрируются следующие: G374G (экзон 8) у 7,9% больных, мутации в кодоне 88 - у 7,9% пробандов и мутации в кодоне 467 - у 9,5% пациентов.

Таблица 86-1. Типы наследования, частота встречаемости, локализация генов, снижение активности соответствующих лизосомальных ферментов и экскретируемые с мочой гликозаминогликаны (ГАГ) при разных типах мукополисахаридозов

Тип мукополисахаридоза

Тип наследования и частота встречаемости

Локализация гена

Недостаточность лизосомального фермента, фракции ГАГ

Аутосомно-рецессивный (А/Р); 1:40 000

4р 16.3

α-L-идуронидаза; ГС, ДС

IH/S

А/Р; 1:40 000

4р 16.3

α-L-идуронидаза; ГС, ДС

А/Р; 1:500 000

4р 16.3

α-L-идуронидаза; ГС, ДС

II (легкая и тяжелая формы)

Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой 1:70 000

Xq27.1-q28

Идуронатсульфатаза; ГС, ДС

IIIА

А/Р; 1:114 000

17q 25.3

Гепаран-N-сульфатаза; ГС

IIIВ

А/Р; 1:211000

17q21

N-ацетил-N, α-D-глюкозаминидаза; ГС

IIIС

А/Р; 1:1 407 000

Хр.14

Ацетил-КоА:

α-глюкозаминидаза-М-ацетилтрансфераза; ГС

IIID

А/Р; 1:1 056 000

12q 14

N-ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза; ГС

А/Р; 1:40 000

16q 24.3

N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза; КС

А/Р; 1:300 000

3p 21.33

β-галактозидаза; КС

VI (легкая и тяжелая формы)

А/Р; 1:235 000

5qll-ql3

Арилсульфатаза В; ДС

А/Р; 1:2 111 000

7q 21.11

β-глюкуронидаза; ХС

Примечания: ГС - гепарансульфат; ДС - дерматансульфат; КС - кератансульфат; ХС - хондроитинсульфаты.

C практической точки зрения все типы мукополисахаридозов целесообразно делить на 2 группы:

Гурлер-подобный фенотип;

Моркио-подобный фенотип.

Последний включает синдромы Моркио А и В, а остальные 12 - характеризуются Гурлер-подобным фенотипом.

Больным Гурлер-подобным фенотипом свойственны типичные общие внешние признаки. Как правило, они включают:

Низкий рост с диспропорциональным строением скелета (относительно длинными конечностями, короткими туловищем и шеей);

Грубые черты лица (запавшее переносье, нередко экзофтальм, густые сросшиеся брови, полные губы, большой, нередко не помещающийся в полости рта язык);

Костные деформации (кифосколиозы, воронкообразную форму грудной клетки);

Контрактуры крупных и мелких суставов;

Мышечную гипотонию;

Пупочные и пахово-мошоночные грыжи;

Гипертрофию лимфоидного глоточного кольца;

Гипертрихоз;

Гепатоспленомегалию. Типична патология:

Центральной нервной системы (снижение интеллекта, обычно довольно грубое);

Органов зрения (помутнение роговицы, глаукома);

Слуха (тугоухость различной степени выраженности);

Сердечно-сосудистой системы (недостаточность клапанов сердца, гипертрофия миокарда, нарушения сердечного ритма);

Бронхолегочной системы (синусобронхопатии с образованием обильного количества слизисто-гнойного отделяемого, снижение показателей функции внешнего дыхания, апноэ).

Больных Моркио-подобным фенотипом отличают:

Диспропорциональная карликовость;

Грубоватые черты лица;

Килевидная деформация грудной клетки;

Гиперподвижность межфаланговых и тугоподвижность крупных суставов;

. «браслетки», «четки», увеличение объема коленных суставов и их вальгусная установка;

Нормальный интеллект.

Патология других органов и систем идентична изменениям у больных с Гурлер-подобным фенотипом.

Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь между типами мукополисахаридозов с Гурлер-подобным фенотипом. Синдрому Гурлер свойственны ранняя манифестация заболевания (первые месяцы жизни), быстрое прогрессирование болезни, грубая задержка психоречевого и моторного развития и небольшая (как правило, <10 лет) продолжительность жизни, в связи с чем терапевты не успевают встретиться с пациентами с I типом муполисахаридоза.

Другие клинические варианты синдрома Гурлер (синдромы ГурлерШейе и Шейе) характеризуются более легким течением и значительно большей продолжительностью жизни (>45-50 лет), что предусматривает возможность обращения таких больных к терапевтам.

Тяжелая форма синдрома Хантера (II тип мукополисахаридоза) по клинической симптоматике и продолжительности жизни мало отличается от синдрома Гурлер и обычно не встречается в практике терапевта. Однако пациенты с легкой формой болезни вполне могут наблюдаться у таких специалистов. Синдром Хантера встречается, как правило, только у мальчиков. Это обусловлено рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.

Синдром Марото-Лами отличают карликовый рост и нормальный интеллект. Продолжительность жизни больных может достигать 3035 лет, поэтому они вполне могут находиться в поле зрения терапевтов, кардиологов и других «взрослых» специалистов.

Больных Гурлер-подобным фенотипом нередко направляют к эндокринологам с диагнозом «гипотиреоз» . Однако нормальные уровни ТТГ, гормонов щитовидной железы (Т 3 и Т 4) и холестерина в сыворотке крови пациентов позволяют снять этот диагноз.

Больным с синдромом Моркио (IV тип мукополисахаридоза) свойственны карликовый рост, высокий интеллект и большая продолжительность (>70 лет) жизни. Такие пациенты вполне могут встретиться в практике терапевта.

В лечении больных мукополисахаридозами используют симптоматическую, заместительную и корригирующую терапию. Применяют:

Ноотропные препараты;

Витамины;

Препараты, улучшающие антиоксидантную защиту.

Лечение включает также использование медикаментозных средств, направленных на борьбу с остеопорозом, нередко встречаемым при мукополисахаридозах:

Альфакальцидола (оксидевита ♠);

В настоящее время все большую актуальность приобретает новая технология лечения мукополисахаридозов - ферментозаместительная терапия. Данный метод лечения успешно разрабатывается и совершенствуется американскими компаниями «GENZYME», «BioMarin» и американско-британской компанией «Shire». Разработаны ферменты:

Ларонидаза (альдуразим *) - для ферментозаместительной терапии больных с 3 клиническими вариантами I типа мукополисахаридоза (IH-, IH-/S- и IS- типы);

Идурсульфаза (элапраза *) - для лечения больных с синдромом Хантера - II типом мукополисахаридоза;

Галсульфаза (наглазим *) - для ферментозаместительной терапии больных с VI типом мукополисахаридоза - синдромом МаротоЛами.

Все 3 препарата зарегистрированы в России.

Принцип ферментозаместительной терапии основан на восстановлении уровня энзиматической активности, достаточной для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. Препараты вводят парентерально в различных дозах на 1 кг массы тела, длительно (3-4 ч), с периодичностью 1 раз в неделю, пожизненно.

Критериями эффективности лечения ферментозаместительными медикаментами являются:

6-минутный тест (увеличение расстояния, проходимого больным);

Улучшение дыхательных функций;

Исчезновение апноэ;

Сокращение размеров левого желудочка сердца и печени;

Снижение почечной экскреции гликозаминогликанов (в среднем

на 64,8%).

Однако эти изменения касаются только детей младшего возраста и с легкой формой болезни. У более взрослых лиц, имеющих тяжелую клиническую картину заболевания, положительная динамика на фоне лечения выражена слабее.

Побочные эффекты регистрируют примерно у одной трети больных, и все они относятся к умеренной или средней степени тяжести. Из них чаще всего встречаются:

Боли в области спины;

Гиперемия;

Головная боль;

Озноб и повышение температуры тела;

Тахикардия;

Сыпь;

Снижение или повышение артериального давления;

Боли в брюшной полости и диарея.

Практически у всех пациентов в процессе лечения происходит накопление антител класса IgG к ферментозаместительным препаратам. Однако до настоящего времени остается неясным влияние образования антител на безопасность и эффективность энзимозаместительной терапии. В комплекс терапевтических воздействий при мукополисахаридозах обязательно входят:

Занятия лечебной физкультурой с преимущественным воздействием на опорно-двигательный аппарат (позвоночник и суставы);

Общий массаж.

По показаниям осуществляют хирургические вмешательства, включая:

Операции по поводу карпального туннельного синдрома;

Протезирование клапанов сердца;

Протезирование тазобедренного сустава.

Социальная адаптация и реабилитация. Многолетнее катамнестическое наблюдение больных показывает, что под влиянием комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий, особенно у пациентов с синдромами Гурлер-Шейе, Шейе, Хантера (легкая форма), Моркио A и Марото-Лами (I-V, V, II, IVA и VI типы болезни), наблюдаются стабилизация основного патологического процесса, успешная социальная адаптация и профориентация пробандов. Взрослые больные получают высшее или среднее специальное образование, преимущественно гуманитарное (социолог, педагог, экономист, юрист и пр.).

Больные могут состоять в браке и иметь здоровых детей. В связи с рецессивным, Х-сцепленным типом наследования мукополисахаридоза II типа (синдром Хантера) дочери мужчин всегда являются облигатными (обязательными) носительницами гена синдрома Хантера, и риск рождения у них мальчиков с синдромом Хантера очень высок - составляет 50%.

Основой профилактики мукополисахаридозов считают медикогенетическое консультирование семей с последующей пренатальной диагностикой (определением активности лизосомных ферментов в биоптатах хориона, пуповинной крови плода). Все больше возрастает значение ДНК-диагностики мукополисахаридозов.

Глава 87. СФИНГОЛИПИДОЗЫ

Гликолипидозы объединяют большую группу болезней накопления гликолипидов, развивающихся в основном в результате наследственного нарушения распада углеводного компонента этих соединений. Поскольку основными гликолипидами человека являются сфингогликолипиды, для наследственных нарушений распада гликолипидов используют термины «сфингогликолипидозы» или «сфинголипидозы».

Сфинголипидозы представлены главным образом следующими формами:

Gm- ганглиозидозами;

Gm2-ганглиозидозами;

Галактосиалидозами;

Метахроматической лейкодистрофией;

Болезнью Ниманна-Пика;

Болезнью Гоше;

Болезнью Фабри.

Ганглиозидозы - генетически гетерогенная группа заболеваний, принадлежащих к классу сфинголипидозов. Сфинголипиды - мембранные компоненты клеток нервной системы. Отдельные ганглиозиды были впервые обнаружены в моче больных методом тонкослойной хроматографии в начале 60-х гг. прошлого века. Развитие ганглиозидозов обусловлено дефицитом лизосомальных ферментов, обеспечивающих катаболизм ганглиозидов, что приводит к накоплению последних в различных тканях и преимущественно в нервной системе.

Согласно современной классификации, выделяют Gm1- и Gm2ганглиозидозы. Знак G обозначает ганглиозид; m - моносиалид; цифры 1 и 2 указывают на число молекул сахара в цепи.

Gm1-ганглиозидоз связан с дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы. В зависимости от степени тяжести течения и сроков манифестации выделяют 3 типа:

Тип I - тип Нормана-Ландинга, системный инфантильный ганглиозидоз, генерализованный Gm1-ганглиозидоз;

Тип II - синдром Дери, поздний инфантильный Gm1-ганглиозидоз, ювенильный Gm1-ганглиозидоз;

Тип III - хронический Gm1-ганглиозидоз, ганглиозидоз взрослых.

Первые 2 типа проявляются в раннем возрасте - от 3 мес до 3 лет.

Тип III манифестирует у взрослых (нарушениями походки и речевыми расстройствами). Клиническая картина данного типа характеризуется прогрессирующей дистонией и незначительными деформациями позвоночника. Интеллектуальное развитие не страдает. Ганглиозидозам Gm1 и Gm2 свойственно развитие кардиомиопатий.

Gm1-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках ганглиозидов вследствие мутации гена, кодирующего синтез p-D-галактозидазы.

Gm1-ганглиозидоз I типа

Болезнь впервые описана в 1964 г., названа «семейный нейровисцеральный липидоз». Gm1-ганглиозидоз I типа является наиболее распространенным из всех ганглиозидозов.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известны различные локализации гена, ответственного за дефицит фермента р-галактозидазы: на хромосоме 3, в локусе p21.33, на хромосомах 12 и 22.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует с рождения или в первые месяцы жизни. Характеризуется прогрессирующим отставанием в психомоторном развитии, судорогами, мышечной гипотонией, поражением опорнодвигательного аппарата (кифосколиозом, контрактурами конечностей), глаз (помутнением роговицы), паренхиматозных органов (гепатоспленомегалией), гирсутизмом. Нередко уже при рождении окружающие обращают внимание на необычный фенотип ребенка: удлиненную верхнюю губу, гипертрофию десен, макроглоссию, низко посаженные ушные раковины, отечные веки. Болезнь заканчивается летально примерно в 1,5-2 года от бронхопневмонии.

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяют значительное снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

С мочой больных экскретируются большие количества олигосахари-

дов.

Наиболее важными диагностическими рентгенологическими признаками являются субпериостальные образования в длинных трубчатых костях и ребрах, последующая деминерализация костной ткани, расширение диафизов, скошенность эпифизеальных пластинок.

При гистологических исследованиях фиксируют набухшие, «пенистые» клетки в печени, селезенке, лимфатических узлах, кишечнике, легких, почечных клубочках и канальцах. При световой микроскопии в нейронах коры головного мозга находят раздутые клетки с пикнотическими ядрами, смещенными к периферии.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфической терапии не существует. Лечение носит симптоматический характер.

Возможна пренатальная диагностика заболевания - определение активности фермента р-галактозидазы в клетках хориона, амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm1-ганглиозидоз II типа

Gm1-ганглиозидоз II типа (синдром Дерри) впервые выделен из общей группы ганглиозидозов в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на коротком плече хромосомы 3, в локусе p21.33, мутации в котором приводят к дефициту лизосомного фермента р-галактозидазы и накоплению Gm1-ганглиозида в нервных клетках. Наряду с этим во внутренних органах, прежде всего паренхиматозных, также происходит существенное отложение Gm1-ганглиозида.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации варьируют до 16-го месяца жизни. Началу болезни предшествует, как правило, период нормального раннего развития ребенка.

Первыми признаками патологии являются:

Задержка или регресс двигательных функций;

Раздражительность;

Гиперакузия.

Имеются неустойчивость детей при стоянии и ходьбе, их частые падения, некоординированные движения рук. Судорожные пароксизмы имеют различный характер, но наиболее типичны миоклонии. Заболевание прогрессирует, и к 3 годам жизни дети не могут самостоятельно ходить и сидеть, формируется спастика, появляется псевдобульбарная симптоматика в виде слюнотечения и поперхиваний при глотании. Неуклонно снижается интеллект.

Летальный исход наступает обычно спустя 3-10 лет с момента начала заболевания от бронхопневмонии.

Лабораторные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи отмечают снижение активности р-галактозидазы. С мочой больных выделяется повышенное количество продуктов распада гликопротеинов - кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

При рентгенологическом исследовании выявляют гипоплазию тел позвонков.

Патологоанатомические исследования позволяют выявить умеренную атрофию коры головного мозга и выраженную - мозжечка. Вследствие накопления продуктов распада гликопротеинов и кератансульфата отмечается интенсивное увеличение количества «баллотированных» (раздутых) клеток в печени, селезенке, легких, костном мозге.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение носит симптоматический характер и включает противосудорожные препараты, комплекс витаминов и антиоксидантов.

Для этого типа ганглиозидоза возможна пренатальная диагностика.

Gm1-ганглиозидоз III типа

Распространенность патологии не установлена. Заболевание наиболее часто встречается в Японии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Gml-ганглиозидоз III типа наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Болезнь, так же как и другие типы Gml-ганглиозидоза, обусловлена дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы, и ее патогенез идентичен патогенезу I типа Gml-ганглиозидоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания колеблются от 3 до 30 лет. Доминирует в клинической картине неврологическая симптоматика с превалированием экстрапирамидных расстройств. Ранними признаками считают неустойчивость и дистонию с постепенным нарастанием степени выраженности. Позже присоединяются дизартрия, дисфагия, глазодвигательные нарушения, изменения почерка. Снижение интеллекта может заканчиваться деменцией. Могут наблюдаться умеренные костно-суставные изменения. Заболевание может продолжаться несколько десятилетий.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи больных определяют снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

В моче обнаруживают повышенное количество кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

Патоморфологические исследования констатируют при световой микроскопии в нейронах базальных ганглиев баллонирование цитоплазмы и содержание в ней нечетких гранул. В базальных ганглиях определяют потерю нейронов и глиоз. Накопление ганглиозида Gm1 наблюдают только в клетках базальных ганглиев головного мозга.

Gm2-ганглиозидоз

Gm2-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках и тканях ганглиозидов. В основе данных заболеваний лежит дефицит ферментов - гексозаминидаз, в норме осуществляющих катаболизм ганглиозидов.

Gm2-ганглиозидоз обусловлен дефицитом гексозаминидаз и включает 5 типов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

По тяжести и срокам манифестации клинических признаков ганглиозидозы условно разделяются на острые, подострые и хронические формы.

Острые формы манифестируют, как правило, в раннем детском возрасте и быстро приводят к гибели детей.

Подострые формы манифестируют в 2-10-летнем возрасте с последующей регрессией психомоторного развития.

Манифестация хронических форм варьирует от юношеского возраста до взрослого.

В клинической картине доминируют неврологическая симптоматика, расстройства координации, атаксия, нарушение речевых и бытовых навыков, судороги. У некоторых больных выявляют атрофию зрительных нервов и пигментную ретинопатию. В клиническом фенотипе могут преобладать спиноцеребеллярная дегенерация (прогрессирующая спинальная мышечная атрофия) или психозы (гебефреническая шизофрения). Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Gm2-ганглиозидоз I типа

Gm2-ганглиозидоз I типа (болезнь Тея-Сакса) был впервые назван «семейная амавротическая идиотия».

Частота гетерозиготного носительства составляет 1:167 и 1:31 в общей и еврейской популяциях соответственно.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, кодирующий a-субъединицу гексозаминидазы, картирован на длинном плече хромосомы 15, в локусе Q23-q24 - 15q23-q24. Дефект a-субъединицы гексозаминидазы влияет на активность фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

Макроскопически головной мозг выглядит увеличенным. Определяется атрофия коры мозга, мозжечка, зрительных нервов, а также увеличение желудочков. В белом веществе мозга часто выявляют участки некроза. При длительном течении заболевания отмечается уменьшение количества нейронов в коре. Отчетливо фиксируются пролиферация глии и гипомиелинизация белого вещества головного мозга. Гистохимически включения в нейронах положительно окрашиваются на фосфолипиды, фосфоглицериды, сульфатиды и сфинголипиды.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует на 4-6-м месяце жизни. До этого срока развитие детей соответствует возрасту. Первые признаки болезни - аномальная стартовая акустико-моторная реакция, маятникообразный нистагм и утрата способности сидеть.

Аномалии стартовой акустико-моторной реакции проявляются следующим образом: после воздействия сенсорного раздражителя (чаще всего акустического - хлопок в ладоши, громкий стук, яркий свет, прикосновение и др.) у ребенка наблюдается внезапное кратковременное разгибание плеч и в отдельных случаях ног.

Примерно с 4 мес у ребенка начинает проявляться регресс двигательных функций, сочетающейся, как правило, с быстрым прогрессированием задержки нервно-психического развития. Теряется интерес к игрушкам и окружающим предметам, утрачивается эмоциональный контакт с родителями. Резко снижается острота зрения, и к 8 мес обычно развивается полная слепота.

В поздних стадиях болезни возникают судорожные пароксизмы, имеющие генерализованный тонико-клонический характер и нередко провоцируемые шумовыми эффектами.

На 3-м году жизни развиваются глубокая деменция, кахексия, децеребрационная ригидность.

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяют снижение активности фермента гексозаминидазы A при нормальной или повышенной активности гексозаминидазы B.

Рентгенография костей черепа позволяет выявить их расхождение.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Необходимо медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика основывается на определении активности ферментов гексозаминидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение заболевания носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз II типа

Gm2-ганглиозидоз II типа (болезнь Сандхоффа) был впервые описан в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q13-5q13.

Заболевание обусловлено дефектом р-субъединицы гексозаминидазы, которая определяет дефицит гексозаминидаз как A, так и B. В результате снижается активность обоих ферментов, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозидов в центральной нервной системе.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях регистрируют значительное увеличение размеров мозга при атрофии мозжечка и зрительных нервов, истончение коры больших полушарий. Световая микроскопия мозговой ткани выявляет большое количество клеток-«баллонов», ядра которых оттеснены к периферии клеток, а цитоплазма представляется пенистой. Характерны признаки диффузной демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мозжечке и стволе мозга.

Внутриклеточные липидные включения с образованием пенистой цитоплазмы определяются в биоптатах печени, почек, поджелудочной железы и лимфатических узлах.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют инфантильную и ювенильную формы болезни.

Инфантильная форма манифестирует в возрасте 4-6 мес. Первые признаки заболевания идентичны начальным клиническим симптомам болезни Тея-Сакса: аномальная акустико-моторная реакция, нистагм, мышечная гипотония с последующей спастичностью, задержка нервнопсихического развития и судороги. Могут наблюдаться гепатомегалия и кардиомиопатия.

Заболевание отличается быстропрогрессирующим течением с психическим регрессом, снижением массо-ростовых показателей.

Ювенильная форма болезни характеризуется более мягким и медленнопрогрессирующим течением, при котором больные доживают до зрелого возраста.

Лабораторные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи и слезной жидкости определяется снижение активности лизосомных гидролаз - гексозаминидаз A и B. В моче обнаруживаются N-ацетилглюкозаминсодержащие олигосахариды.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Показано медико-генетическое консультирование. Пренатальный диагноз базируется на определении активности ферментов гексозами-

нидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз III типа

Первоначально Gm2-ганглиозидоз III типа (болезнь БернхеймераСейтельберга) рассматривался в структуре поздних инфантильных форм амавротической идиотии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь обусловлена снижением активности фермента гексозаминидазы A (хотя остаточная активность фермента присутствует).

Gm2-ганглиозидоз III типа отличают меньшее, чем при типах I и II, накопление Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях выявляют атрофические изменения преимущественно в зрительных буграх и зрительных трактах. Обнаруживают нейроны с пенистой цитоплазмой.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание начинает проявляться к концу 1-го или началу 2-го года жизни ребенка:

Задержкой психомоторного развития;

Неустойчивостью походки;

Нарушением координации движений;

Иногда атаксией.

По мере прогрессирования болезни появляются спастичность и судороги.

Летальный исход заболевания наступает обычно в возрасте 5-10 лет.

Лабораторные, функциональные и патоморфологические исследования

В поздних стадиях болезни на глазном дне диагностируют атрофию дисков зрительных нервов.

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи находят снижение активности фермента гексозаминидазы A с сохранением остаточной активности энзима.

При КТ и МРТ головного мозга на поздних стадиях выявляют церебральную и церебеллярную атрофию.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение носит симптоматический характер и идентично другим типам Gm2-ганглиозидозов.

Профилактика заболевания - медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика базируется на определении активности ферментов гексозаминидаз в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm2-ганглиозидоз IV типа

Gm2-ганглиозидоз IV типа впервые описан в 1969 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген Gm2ганглиозидоза картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Заболевание обусловлено недостаточностью активатора протеина, что приводит к снижению катаболизма и накоплению Gm2-ганглиозида. Активность ферментов гексозаминидаз A и B при этом остается нормальной. Высказывают предположения, что часть случаев IV типа Gm2-ганглиозидоза может быть связано со структурными изменениями гексозаминидазы A.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях констатируют атрофию коры большого мозга и мозжечка. При световой микроскопии обнаруживают отек нейронов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания и клиническая картина идентичны амавротической идиотии Тея-Сакса. Летальный исход наступает в 2-4 года.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и функциональные исследования

Нейрорадиологические исследования (КТ, МРТ) неспецифичны и на поздних стадиях позволяют диагностировать атрофию коры.

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяется дефицит Gm2-активатора протеина.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое и не отличается от терапии других типов ганглиозидозов.

Галактосиалидоз

Галактосиалидоз - форма в группе болезней накопления, которая связана с комбинированным дефицитом 2 энзимов - р-галактозидазы и нейроамнидазы, вторичных по отношению к дефицитному лизосомальному белку - протективному белку катепсину (РРСА-белку), стабилизирующему p-D-галактозидазу и нейраминидазу. Ген заболевания локализован на хромосоме 20q13.1.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Почти 60% всех больных галактосиалидозом приходится на юношеские и взрослые формы, при этом преобладают мужчины.

Начальные проявления могут наблюдаться с раннего периода детства (так называемый инфантильный тип), однако для заболевания характерен широкий диапазон манифестации болезни от 1 года до 40 лет. При манифестации во взрослом периоде у больных наблюдаются:

Огрубление черт лица (по типу гаргоилизма);

Снижение высоты позвонков (платиспондилия);

Неврологические симптомы (миоклонус-эпилепсия, генерализованные судороги, мозжечковая атаксия, прогрессирующая умственная отсталость);

Отставание роста;

Снижение слуха (находят у половины больных);

Снижение остроты зрения (в 70-80% случаев);

Тугоподвижность суставов.

Наблюдаются характерные изменения глазного дна:

Симптом «вишневой косточки»;

Помутнение роговицы;

Точечная катаракта и цветовая слепота (реже).

У 50% больных определяется диффузная ангиокератома. Как правило, висцеромегалия отсутствует. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое.

Болезнь Ниманна-Пика

Заболевание впервые описал немецкий педиатр A. Niemann в 1914 г. L. Pick в 1927 г. обобщил результаты клинико-патологоанатомических наблюдений нескольких больных и выделил характерные гистологические критерии, свойственные данному заболеванию.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

В 1961 г. выделили 4 типа болезни Ниманна-Пика: классическую инфантильную, или неврологическую форму (тип А); висцеральную, без неврологических признаков (тип В); подострую, или ювенильную форму (тип С); и новошотландский вариант (тип D). В образцах тканей пациентов с болезнью Ниманна-Пика типов А и В наблюдается снижение активности кислой сфингомиелиназы.

В настоящее время в группу под общим названием «болезнь НиманнаПика» объединяют 4 типа заболевания: А, В, С1 и С2, и хотя все они сходны клинически, но с биохимической и молекулярно-генетической точек зрения они представляют собой 3 принципиально разных заболевания. Описаны взрослые формы болезни Ниманна-Пика - типы E и F.

Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент - кислую сфингомиелиназу (ASM). Результатом мутаций в гене SMPD-I является снижение ее активности. При этом нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид и происходит его накопление в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг.

При типе B сфингомиелин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге.

Ген SMPD-I картирован на хромосоме 11, в локусе 11p15.4-p15.1. У пациентов с типом А болезни Ниманна-Пика активность ASM составляет 5% и менее нормы, а у пациентов с типом В остаточная активность ASM более высокая.

Развитие типа С болезни Ниманна-Пика - нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина, которое связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12 хромосомы 18), ведущими к мутациям в гене NPC2 (локус 14q24 хромо-

сомы 14) и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка. Таким образом, мутации в генах NPC1 или NPC2 ведут к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках.

В 95% случаев причиной являются мутации в гене NPC1, а в остальных - мутации в гене NPC2.

Болезнь Ниманна-Пика имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Приблизительная частота болезни Ниманна-Пика типов А и В составляет около 1:100 000 и типа С - 1:150 000.

Заболевание встречается у детей различных этнических групп, но преимущественно (в 30-50% всех описанных случаев) у евреев ашкенази. Частота типа A среди еврейской популяции составляет 1: 30 000.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроскопически отмечают увеличение размеров и плотности печени, селезенки, лимфатических узлов. Поверхность среза селезенки выглядит желтовато-розовой, а лимфатических узлов и печени - желтой. Характерны снижение общей массы мозга, атрофия белого вещества больших полушарий, умеренное расширение желудочков. При световой микроскопии выявляют во многих органах и тканях клетки с липидными включениями. Цитоплазма клеток выглядит пенистой за счет множества вакуолей. Световая микроскопия структур центральной нервной системы позволяет констатировать уменьшение числа нейронов, их деформацию за счет липидных включений внутри лизосом. При исследованиях пораженных органов и тканей выявляют накопление сфингомиелина и неэстерифицированного холестерина. Особенно много включений в клетках печени и селезенки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Манифестация заболевания типа A приходится в основном на ранний возраст ребенка - от 4 до 6 мес. Обращают внимание на симптомокомплекс вялого ребенка, беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошноту, рвоту, диарею, беспричинные подъемы температуры тела, респираторные нарушения. Характерны увеличение печени и селезенки, желтуха, генерализованная лимфаденопатия. Возможны судорожные пароксизмы, чаще в виде миоклоний, нистагм и снижение остроты зрения. Постепенно происходят регресс приобретенных навыков, снижение интереса к окружающему миру. На 2-м году жизни ребенка становятся очевидными кахексия и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность, опистотонус, бульбарные

нарушения, отсутствие сухожильных рефлексов. Летальный исход наступает, как правило, на 3-м году жизни. Типы А и В отличаются ранним началом и прогрессированием поражения ЦНС при типе А. Тип В имеет более позднее и разнообразное начало с прогрессированием гепатоспленомегалии и возможным развитием цирроза. У части больных развивается прогрессирующее поражение легких с одышкой, гипоксемией, инфильтративными изменениями в легких.

Лабораторные и рентгенологические признаки

При биохимическом исследовании выявляют повышение активности печеночных ферментов и иногда гиперлипидемию. В лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи определяется снижение активности фермента сфингомиелиназы.

Анализ крови характеризуется умеренной анемией и тромбоцитопенией. В лейкоцитах периферической крови, альвеолах и биоптатах костного мозга констатируют наличие «пенистых» клеток (клеток Ниманна-Пика).

При рентгенологическом исследовании легких в терминальных стадиях болезни часто диагностируют множественные очаги инфильтрации.

Критерии диагноза

Критерии диагноза болезни Ниманна-Пика типов А и В:

Манифестация основных симптомов заболевания на первом году жизни;

Быстропрогрессирующее течение;

Регресс психомоторного развития;

Грубые черты лица;

Тугоподвижность суставов;

Гепатоспленомегалия;

Анемия и тромбоцитопения;

Снижение активности лизосомного фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах периферической крови.

Следует отметить, что болезнь Ниманна-Пика типа В имеет более позднюю манифестацию и тяжесть проявления клинических признаков. Пациенты с этим типом заболевания имеют большую продолжительность жизни и вполне могут встретиться в практике терапевтов и других «взрослых» специалистов.

ЛЕЧЕНИЕ

Эффективного лечения заболевания не разработано. Терапия носит симптоматический характер. Незначительное улучшение отмечалось при пересадке костного мозга. Попытки генной терапии пока осуществляют только в экспериментах на животных. В последние годы для лечения болезни Ниманна-Пика типа С используют миглустат - малую молекулу иминосахаров, которая действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, что уменьшает отложение нейротоксичных ганглиозидов Gm2 и Gm3, лактозилцерамида и глюкозилцерамида. В России препарат зарегистрирован в 2010 г. под названием «Завеска ♠ » (миглустат). Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 12 лет - 200 мг 3 раза в день.

ПРОФИЛАКТИКА

Профессионально грамотное медико-генетическое консультирование семьи.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности фермента сфингомиелиназы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Гоше

Это заболевание впервые описал в 1882 г. P. Gaucher. В 1907 г. болезнь Гоше включена в группу болезней накопления.

В настоящее время выделяют 3 варианта болезни Гоше с различными клиническими фенотипами:

Тип I - хроническая форма (без патологии нервной системы);

Тип II - острая злокачественная инфантильная форма с неврологическими симптомами;

Тип III - подострая ювенильная форма с неврологическими симптомами.

Болезнь Гоше встречается у представителей всех этнических групп с частотой 1:40 000-1:60 000, но самая высокая частота заболевания (1:450) характерна для евреев ашкенази.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ген болезни Гоше картирован на длинном плече хромосомы 1, в ло-

кусе Q 21-1q21.

Заболевание обусловлено дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (кислой бета-глюкозидазы).

В настоящее время идентифицировано около 200 мутантных аллелей, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность глюкоцереброзидазы и нередко снижают ее стабильность и период полураспада.

В результате недостаточной функции данного фермента в клетках ретикулоэндотелиальной системы происходит накопление глюкозилцерамида (церамида, содержащего глюкозу). Высказывают предположение, что глюкоцерамид оказывает токсическое воздействие на клетки печени, селезенки и другие внутренние органы, а также способствует деструкции нейронов, при этом накопления глюкоцерамида в нейронах не происходит.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Болезнь Гоше I типа проявляется обычно в первые годы жизни, но может манифестировать у старших детей и взрослых. Болезнь отличается от других типов отсутствием поражения ЦНС. Это наиболее распространенный тип болезни Гоше, встречающийся среди всех национальностей, но с преимущественным поражением лиц восточно-европейского происхождения.

Больным с I типом заболевания свойственно низкое качество жизни из-за постоянной усталости, слабости, плохого самочувствия, снижения толерантности к физической нагрузке, хронического болевого синдрома. Дети, как правило, отстают в росте, а у подростков наблюдается задержка полового развития. Поражение костной системы - наиболее значимый признак I типа болезни Гоше, к нему относятся: боли в костях, остеопения, внесосудистые некрозы и патологические переломы. Однако эти симптомы часто остаются без внимания и не ассоциируются врачами с основным заболеванием.

Типичным признаком болезни является гепатоспленомегалия, которая может привести к нарушению функции печени. Возможно поражение легких с легочной гипертонией.

Довольно часто у больных этим типом заболевания встречаются экхимозы и кровотечения.

Продолжительность жизни пациентов варьирует от 2 до 80 лет, поэтому терапевты вполне могут встретиться в своей практике с этим типом болезни Гоше.

Данные лабораторных и функциональных исследований

В лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяется крайне низкая активность лизосомного фермента глюкоцереброзидазы.

В клиническом анализе крови выявляют анемию и тромбоцитопению.

При проведении КТ и МРТ скелета у пациентов с болезнью Гоше обнаруживают разрушение, лизис костной ткани, склеротические повреждения, внесосудистые некрозы и смещение трабекул кости вследствие замещения костного мозга в медуллярных полостях клетками Гоше.

Наиболее частым рентгенологическим признаком при болезни Гоше является колбообразная деформация, характеризуемая несостоятельностью костной реконструкции в дистальном отделе бедренной кости и в проксимальных отделах большеберцовой кости.

Дифференциальная диагностика

I тип болезни Гоше. Этот тип заболевания следует дифференцировать от лейкемии, лимфомы, миелодисплазии, ревматоидного артрита и болезни Пертеса.

II и III типы болезни Гоше характеризуются ранней манифестацией, неврологическими расстройствами и небольшой продолжительностью жизни (особенно II тип болезни), поэтому вероятность встречи этих типов заболевания в практике терапевта крайне низка.

ЛЕЧЕНИЕ

Болезнь Гоше стала первым заболеванием, поддающимся воздействию ферментозаместительной терапии. Первое средство для лечения, альглюцераза, появилось в США в 1991 г. В 1994 г. был официально разрешен продукт II поколения для ферментозаместительной терапии болезни Гоше - имиглюцераза. Оба эти препарата - аналоги глюкоцереброзидазы человека, вырабатываемые по технологии рекомбинантной ДНК. В настоящее время более 2000 больных во всем мире постоянно получают ферментозаместительную терапию, используя алглюцеразу (цередазу ♠) или имиглюцеразу (церезим ♠) для инъекций. Являясь модифицированными формами β-глюкоцереброзидазы, цередаза ♠ и церезим ♠ специально созданы нацеленными на макрофаги, чтобы катализировать процесс гидролиза глюкоцереброзидов до глюкозы и церамида.

Клинический успех документально зарегистрирован при использовании начальной дозы 60 ЕД/кг каждые 2 нед. Показано, что такая доза

снижает развитие органомегалии и часто сокращает размеры внутренних органов, уменьшает гематологические осложнения и улучшает качество жизни больных с I типом болезни Гоше.

В России ферментозаместительная терапия болезни Гоше начата с 1997 г. В течение этого времени препараты фирмы «Genzyme» (церезим ♠) получали 12 больных с I типом болезни Гоше. Доза препарата составляла 30 ЕД/кг массы тела однократно. Инъекции церезима ♠ назначали детям один раз в 2 нед. Наблюдение за больными показало, что в течение 6 мес от начала ферментозаместительной терапии отмечалось улучшение гематологических и висцеральных параметров, а более продолжительный прием церезима ♠ останавливал процесс развития заболевания, снижал выраженность костных изменений и значительно улучшал качество жизни больных. Недостатком ферментозаместительной терапии является чрезвычайно высокая стоимость препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика заболевания основывается на определении активности фермента глюкоцереброзидазы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома, болезнь ФабриАндерсена) относится к группе болезней накопления (тезауризмозы). Патология была впервые описана в 1898 г.

Частота болезни составляет 1:40 000 мужского населения.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Тип наследования заболевания - рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Ген болезни Фабри (α-GAL) картирован на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Xq22. Окончательная идентификация спектра гена α-GAL к настоящему времени еще не завершена: установлено более 160 генных мутаций, и ни одна из них не относится к часто встречаемым.

ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Фабри связана с отсутствием активности лизосомального фермента a-галактозидазы (α-GAL), принимающего участие в катаболизме гликосфинголипидов, преимущественно глоботриаозилцерамида

(GL-3). В результате GL-3 не катаболизируется и накапливается в организме в основном в тканях висцеральных органов и эндотелии сосудов почек, сердца и центральной нервной системы, обусловливая постепенное формирование хронической почечной недостаточности, сердечнососудистых и цереброваскулярных расстройств, приводящих больных к летальным исходам в возрасте 40-50 лет.

Болезнью Фабри страдают, как правило, только мальчики. Первые признаки болезни обычно появляются в возрасте 4-5 лет и характеризуются периодическими болями, преимущественно в области кистей и стоп. Обращают внимание на пониженное потоотделение у ребенка (гипогидроз, ангидроз), подъемы температуры тела, плохую переносимость жары и холода. С возрастом частота, интенсивность и продолжительность болевых приступов нарастает; резко снижается толерантность к физической нагрузке, что, в свою очередь, существенно ухудшает качество жизни.

В препубертатный и пубертатный периоды становится очевидной патология других органов и систем: кожи, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и центральной нервной систем. Появляются ангиокератомы, которые обычно локализуются в нижней половине тела (от пупочного кольца до коленей) и имеют различные размеры. Нередко диагностируют помутнение роговицы и хрусталика. Желудочно-кишечные расстройства характеризуются тошнотой, болями в животе, диареей.

В возрасте 18-20 лет и более выявляются признаки дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, нарушения ритма сердца, приступы стенокардии. Больные жалуются на головные боли и головокружения. Родственники обращают внимание на изменение черт характера больных и их личностные особенности (депрессию, раздражительность, нетерпимость и пр.). Возможны ранние инсульты. Нередко присоединяются симптомы хронической почечной недостаточности, требующие регулярного гемодиализа. Возможно развитие тугоухости.

В лейкоцитах периферической крови больных определяется снижение активности лизосомального фермента α-галактозидазы (α-GAL).

Критерии диагноза болезни Фабри:

Как правило, мужской пол больного ребенка;

Сроки манифестации заболевания - 4-5 лет;

Наличие ангиокератомы различных размеров, преимущественно на нижней половине тела;

Периодические, нарастающие с возрастом болевые приступы и чувство жжения в области кистей и стоп;

Гипогидроз, ангидроз;

Периодические подъемы температуры тела;

Помутнение роговицы и хрусталика;

Снижение толерантности к физической нагрузке;

Непереносимость жары и холода;

Патология желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в животе, диарея);

Нарушения сердечно-сосудистой системы (дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма, стенокардия);

Патология ЦНС (головные боли, головокружения, инсульты, депрессия);

Развитие хронической почечной недостаточности;

Тугоухость;

Крайне низкие показатели активности лизосомального фермента α- GAL в лейкоцитах периферической крови.

Большинство пробандов с болезнью Фабри находятся под наблюдением врачей узких специальностей (кардиологов, окулистов, нефрологов, психоневрологов и др.) с диагнозами хронической почечной недостаточности, стенокардией, нарушением сердечного ритма, катарактой.

ЛЕЧЕНИЕ

В последнее время все большее внимание уделяется терапии болезни Фабри, основанной на введении рекомбинантной человеческой a-галактозидазы A.

ПРОФИЛАКТИКА

Эффективно медико-генетическое консультирование семей. Для этой патологии разработаны методы пренатальной диагностики (определение активности α-GAL в биоптатах хориона и пуповинной крови плода).

Глава 88. ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

Аспартилглюкозаминурия

Аспартилглюкозаминурия - одна из форм наследственных болезней накопления.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Развитие болезни связано с дефицитом фермента - N-аспартилглюкозаминидазы, что приводит к накоплению в лизосомах аспарагилглюкозаминов. Мутантный фермент теряет свою активность и приводит к накоплению в клетках глюкозаспарагинов, главным образом, аспарагилглюкозаминов. Ген заболевания локализован на хромосоме 4q34-35, имеет девять экзонов и общую протяженность 13 кб. Заболевание чаще встречается в финской популяции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Манифестирует на первом году жизни грыжами, частыми инфекциями, диареей. Клинические проявления заболевания начинают отчетливо проявляться между 2-4-м годами жизни, характеризуются медленнопрогрессирующей умственной отсталостью, слабовыраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже - гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной гипотонией, поражением сердца и ангиокератомой. Задержка развития может достигать значительных величин - к пубертатному периоду могут иметь биологический возраст 5-6-летнего ребенка. Во взрослом состоянии имеют выраженную умственную недостаточность. Изменения соединительной ткани приводят к огрублению черт лица, утолщению костей черепа и остеопорозу. У 5-6% больных развиваются хронические воспалительные заболевания суставов.

На МРТ головного мозга определяются стирание границ белого и серого вещества и признаки демиелинизации. Продолжительность жизни варьирует от 26 до 53 лет. Причины смерти связаны чаще с пневмониями и абсцессами. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое. В экспериментальных условиях получен положительный эффект от трансплантации костного мозга.

Болезнь Шиндлера

Болезнь Шиндлера - наследственное заболевание накопления, относящееся к классу гликопротеинозов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание обусловлено нарушением катаболизма гликопротеинов в связи с генным дефицитом фермента a-N-ацетилгалактозаминидазы. В патогенезе заболевания лежит избыточное накопление сиалированных и асиалированных гликопептидов, а также гликосфинголипидов и олигосахаридов с α-N0-ацетилгалактозаминовыми остатками в клетках и тканях. Ген болезни локализован на хромосоме 22q13.1-13.2

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют 3 типа заболевания, которые характеризуются манифестацией в детском возрасте с задержкой психомоторного развития, психомоторным регрессом, сопровождаемым развитием корковой слепоты и глухоты, и другими неврологическими расстройствами.

Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение не разработано и носит симптоматический характер.

Глава 89. ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана связана с дефицитом кислой липазы и накоплением эфиров холестерина и триглицеридов в тканях организма. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА

Ген заболевания локализован на хромосоме 10q23.2-q23.3. Часто наблюдается лишь 5% активность мутантного фермента.

В большинстве случаев болезнь манифестирует в первые месяцы жизни ребенка повторными приступами рвоты, вздутием живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, стеатореей, реже водянистым стулом. Присоединяются прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, акантоцитоз, кальцификация и гиперплазия надпочечников, выраженная задержка раннего развития. Дети в большинстве случаев погибают в раннем периоде детства, нередко до 1-го года жизни.

Болезнь накопления эфиров холестерина является более легкой формой болезни Вольмана, отличается широким диапазоном сроков манифестации от 1-го мес до 23 лет гепатомегалией, которая обычно прогрессирует и приводит к развитию фиброза печени. Иногда гепатомегалия может быть единственным симптомом болезни. Нередко наблюдаются гипер-бета-липопротеинемия и преждевременный атеросклероз, реже - варикозное расширение вен пищевода, абдоминальные боли, желтуха, эозинофилия. Ранний атеросклероз может носить тяжелый характер. Диагноз подтверждается при определении низкой активности кислой липазы в культуре фибробластов, лимфоцитах и других тканях.

ЛЕЧЕНИЕ

До настоящего времени отсутствует специфическая терапия заболевания. Однако подавление синтеза холестерина и аполипопротеина В

путем использования статина в сочетании с холестирамином и диетой с исключением холестерина дает положительный эффект.

ПРОФИЛАКТИКА

Пренатальная диагностика заболевания базируется на выявлении низкой активности кислой липазы в культуре ворсинок хориона, а также на генотипировании ДНК ворсин хориона.

Болезнь Помпе

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Помпе, или болезнь накопления гликогена II типа, обусловлена дефицитом фермента кислой мальтазы (прежнее название - кислая a-гликозидаза), относящейся к классу лизосомальных кислых a-D-глюкозидаз, во всех тканях организма.

При генерализованных формах накопление гликогена нормальной структуры наблюдается в сердечной мышце (с развитием кардиомиопатий), скелетных мышцах и тканях печени.

Ген заболевания локализован на хромосоме 17q25, имеет 20 экзонов и большую протяженность - около 20 кб. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для большинства случаев характерна миопатия. Наряду с ранней манифестацией заболевание в детском возрасте может из периода детства перейти во взрослый период, иметь место начало болезни во взрослом периоде.

Инфантильная (рано манифестирующая) форма является наиболее тяжелой формой заболевания. У больных наблюдаются прогрессирующая слабость, гепатомегалия, увеличение размеров сердца (кардиомегалия). Часто наблюдаются сердечно-легочные нарушения, связанные как со слабостью дыхательной мускулатуры, так и сердечно-легочной недостаточностью. При некоторых формах слабость скелетных мышц существенно более выраженна, чем слабость сердечной мышцы. Чаще наблюдается проксимальная миопатия.

Ювенильные формы, или «мышечный вариант», характеризуются более поздней манифестацией (в позднем детском или юношеском периоде) и более легким течением с преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Реже встречается гепатомегалия и еще реже - макроглоссия и кардиомегалия.

Взрослые формы характеризуются дебютом в 20-50 лет, медленно прогрессирующей проксимальной миопатией или симптомами дыхательной недостаточности при отсутствии кардиомегалии. Изменения мышц могут варьировать в различных группах мышц. У большинства больных в крови определяются повышенные уровни креатинфосфокиназы в плазме и активности печеночных ферментов, особенно у взрослых больных.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз подтверждается определением активности кислой α-гликозидазы (снижение) в биоптатах мышц, культуре фибробластов, а также в очищенных лимфоцитах крови.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности α-гликозидаз в культуре амниоцитов и ворсинах хориона. ДНК-анализ подтверждает диагноз.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфическое лечение отсутствует, разрабатываются ферментозаместительные способы лечения. Первые опыты (2-я фаза исследований) показали эффективность рекомбинантных форм a-гликозидазы, выделенных из молока трансгенных обезьян. Препарат миозим - myozyme (α-глюкозидаза) применяли в дозе 20 мг/кг.

Симптоматическое лечение направлено также на поддержание дыхательной и сердечной функций. Используется диета с ограничением углеводов. Болезнь Помпе рассматривается как кандидат для проведения генной терапии.

Нейрональный цероидный липофусциноз

Объединяет группу прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, которые отличаются от других аналогичных заболеваний накоплением липофусцина (возрастного пигмента) в мозге и других тканях.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиологическими факторами заболеваний являются мутации соответствующих генов - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, которые лежат в основе разделения нейронального цероидного липофусциноза на 5 типов.

Патогенез заболевания обусловлен дефицитом первичного белка.

В настоящее время установлена локализация генов 4 типов нейронального цероидного липофусциноза.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Общими основными признаками первых трех типов заболеваний являются судороги, нарушение психомоторного развития, слепота, ранняя смерть.

По срокам манифестации, темпам прогрессирования, нейрофизиологическим и морфологическим данным выделяют инфантильную и позднеинфантильую формы, которые свойственны детской патологии, а также ювенильную (болезнь Баттена) и взрослую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных форм, объединяющих 10-20% больных с нейрональным липофусцинозом. Инфантильная (болезнь Сантавуори-Халтиа) и поздняя инфантильная (или болезнь Янского-Бильшовского) формы встречаются у детей в возрасте от 6 мес до 4-4,5 лет.

Ювенильные и взрослые формы характеризуются клиническим полиморфизмом и широким диапазоном возраста начала заболевания - от 4 до 10 лет, нарастающим снижением зрения, приводящим к слепоте, нарушением познавательных функций. Прогрессирующая деменция становится очевидной спустя 4-7 лет. В возрасте 15-20 лет возникают судороги, причем раннее начало судорог обычно коррелирует с тяжелым течением заболевания и его быстрым прогрессированием. Двигательные нарушения, появляющиеся в возрасте 15-18 лет, многообразны: экстрапирамидные (ригидность, дистония), пирамидные расстройства, атаксия, постепенный регресс моторного развития. Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии наблюдаются реже. Ювенильным формам патологии свойственно развитие кардиомиопатий. Выделяют определенные типы мутаций, которые приводят к более тяжелому течению болезни. Взрослая форма (болезнь Куфса) отличается отсутствием снижения зрения (начинается с 30 лет), однако у больных появляются лицевые дискинезии, развиваются миоклонические судороги. Иногда манифестация проявляется клинической картиной психоза. Смерть наступает после 30-40 лет.

Атипичные формы характеризуются более поздним началом, могут сопровождаться патологией сетчатки, деменцией и судорогами.

Для диагностики важна МРТ головного мозга, при которой выявляют церебральную и церебеллярную атрофию, снижение плотности

вещества мозга в области таламуса и базальных ганглиев. Отчетливые изменения возникают обычно при продолжительности болезни более 4 лет.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое.

Гликогеновые болезни связаны с наследственными, т.е. генетически обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или распада гликогена. Они наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с полом типу. Могут наблюдаться или избыточное накопление гликогена в клетках ── гликогеноз, или отсутствие (пониженное содержание) гликогена в клетках ── агликогеноз.

При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов, участвующих в расщеплении гликогена, гликоген накапливается в клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит к нарушению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным является один из ферментов синтеза гликогена, в результате в клетках накапливается гликоген с аномальной структурой, который расщепляется медленнее и в результате он накапливается в клетках.

Гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген накапливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в клетках многих органов. Известно более десятка гликогенозов, отличающихся друг от друга характером энзимного дефекта. Примерами могут служить:

а) Болезнь Мак-Ардля (гликогеноз V типа). Дефектным ферментом у больных является фосфорилаза мышц. Для этих больных характерны мышечная слабость, боли в мышцах при умеренной физической нагрузке. Гликоген накапливается в миоцитах.

б) Болезнь Херса (гликогеноз VI типа). В основе заболевания лежит нарушение активации печеночной фосфорилазы в результате отсутствия, например, киназы фосфорилазы. Для этого гликогеноза характерно накопление гликогена в печени, гепатоспленомегалия, цирроз, желтуха.

в) Болезнь Андерсена (гликогеноз IV типа). Этот гликогеноз вызван дефектом фермента ветвления в клетках различных органов и тканей, в результате чего в клетках синтезируются длинные полимерные молекулы, напоминающие по структуре амилозу крахмала. Такие молекулы крайне медленно расщепляются фосфорилазой из-за малого количества свободных концов полисахаридных цепей, к которым может присоединяться фермент. Нарушается функция многих органов и тканей.

При агликогенозах содержания гликогена в клетках снижено. Самый характерный признак агликогенозов - выраженное снижение содержания глюкозы в крови натощак. В результате этой гипоглюкоземии могут возникнуть судороги, рвота, потеря сознания. Постоянный недостаток глюкозы для питания мозга часто приводит к задержке умственного развития. Обычно такие больные погибают в детском возрасте, хотя в принципе частое кормление может существенно ослабить проявление болезни.

Лизосомные болезни накопления

Углеводные компоненты гликолипидов, гликопротеидов и гликозаминопротеогликанов расщепляются в лизосомах при участии ферментов - кислых лизосомальных гликозидаз, которых в общей сложности насчитывается около 4-х десятков. Врожденный дефект любого из этих ферментов приводит к тому, что расщепление полимерных молекул проходит не до конца и в лизосомах начинают накапливаться продукты неполного расщепления гетероолиго- или гетерополисахаридов. Мембраны лизосом разрываются, что приводит к гибели клеток и нарушению функций тех или иных органов. Заболевания, развивающиеся вследствие таких генетических дефектов, получили название гликозидозов или лизосомных болезней накопления. Среди них различают:

а) гликолипидозы,

б) гликопротеидозы,

в) мукополисахаридозы.

Обычно они называются по фамилиям больных, у которых был впервые установлен дефект того или иного лизосомального фермента. Например, к мукополисахаридозам относят синдром Моркио (дефект галактозо-6-сульфатазы) или синдром Гунтера (дефект идуронатсульфатазы).

Эти заболевания отличаются прогрессирующим течением с различной степенью тяжести. Они часто проявляются уже с первых недель или месяцев жизни и обычно сопровождаются резкими нарушениями в развитии ребенка. Продолжительность жизни больных уменьшена, часто смерть наступает в раннем детском возрасте.

Большинство болезней накопления протекает крайне тяжело, многие из них пока неизлечимы. Клиническая картина при различных болезнях накопления может быть сходной, и, напротив, одно и то же заболевание может проявляться по-разному у разных больных. Поэтому необходимо в каждом случае устанавливать ферментный дефект, выявляемый большей частью в лейкоцитах и фибробластах кожи больных. В качестве субстратов применяют гликоконьюгаты или различные синтетические гликозиды. При различных мукополисахаридозах, а также при некоторых других болезнях накопления (например, при маннозидозе) выводятся с мочой в значительных количествах различающиеся по структуре олигосахариды. Выделение этих соединений из мочи и их идентификацию проводят с целью диагностики болезней накопления. Определение активности фермента в культивируемых клетках, выделенных из амниотической жидкости, получаемой при амниоцентезе при подозрении на болезнь накопления, позволяет ставить пренатальный диагноз.

В настоящее время медицина не располагает сколь-либо эффективными средствами для лечения лизосомных болезней накопления и гликогенозов. И хотя частота гликозидозов не превышает в среднем 1:100 000, а частота гликогенозов - 1:40 000, в связи с отсутствием эффективных способов лечения эти заболевания составляют серьёзную проблему для медицины. Важнейшее значение приобретает профилактика, направленная на предотвращение рождение детей, страдающих этими заболеваниями.

Это интересно: